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口服升白制剂在放化疗中的应用评价

口服升白制剂在放化疗中的应用评价. 申文江 北京大学第一医院 100034. 白细胞发展过程. 骨髓分裂池：粒 - 单细胞的祖细胞（ CFU-GM) ↓ 原始粒细胞 ↓ 早幼粒细胞 ↓ 中幼粒细胞（以上均具有分裂能力） ↓ 骨髓贮备池：晚幼粒细胞（不再分裂，发育成熟， 核分叶后，积存，等待释放）. 正常粒细胞动力学. 正常淋巴细胞动力学. 放疗对造血系统的损伤. 骨髓和造血系统细胞增殖旺盛，分化程度低，分化和生长活跃，对放射线最为敏感，极易受到放射损伤

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口服升白制剂在放化疗中的应用评价

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  1. 口服升白制剂在放化疗中的应用评价 申文江 北京大学第一医院 100034

  2. 白细胞发展过程 骨髓分裂池：粒-单细胞的祖细胞（CFU-GM) ↓ 原始粒细胞 ↓ 早幼粒细胞 ↓ 中幼粒细胞（以上均具有分裂能力） ↓ 骨髓贮备池：晚幼粒细胞（不再分裂，发育成熟， 核分叶后，积存，等待释放）

  3. 正常粒细胞动力学

  4. 正常淋巴细胞动力学

  5. 放疗对造血系统的损伤 • 骨髓和造血系统细胞增殖旺盛，分化程度低，分化和生长活跃，对放射线最为敏感，极易受到放射损伤 • 放射线可以直接杀伤粒细胞或引起染色体改变，而且使骨髓微循环在相当长时间内得不到恢复

  6. 影响放疗造血系统损伤的因素 • 放射剂量大小，照射范围和部位，照射时间 • 放疗增敏的化疗药，如ADM、DDP、5Fu、MTX等，增敏的同时，也增强了毒副作用 • 全身照射可致骨髓造血完全停止，需做干细胞移植

  7. 放射治疗晚期损伤的靶器官 • 放疗晚期损伤的靶器官，最终是血管系统的上皮细胞 • 大部份永久损伤的基础病变是循环的损伤 • 血管出现过早的和进行性的老化及癍痕化，即动脉硬化

  8. 常见的放疗的急性反应 • 皮肤、消化道反应，骨髓抑制，白细胞、血小板迅速减少，红细胞降低。可能在3周内缓解 • 骨髓副作用有累积作用，反复放化疗后，可能最终发生骨髓发育不良（myelodysplazia) • 消化道急性反应会使晚期损伤增加

  9. 抗癌药引起中性粒细胞减少症 ——————————————————— 细胞周期 最低值 恢复时间 ——————————————————— 特异性 7-14天 8天后 非特异性 10-14天 21-24天 ———————————————————

  10. 化疗毒性与剂量调整 ——————————————————————————————————————————————————————————— 药物 WBC PLT 剂量调整 ————————————————————————————— ADM,MMC ≥4×109≥12×109 100% ≥2.5×109≥7.5×109 停药直恢复 ——————————————————————————————————————————————— 5Fu.DDP ≥3.5×109 ≥10×109 100% ≥2-3.4×109≥6-9.6×109 50% ≥2×109停药直恢复 ———————————————————————————————

  11. 血液/骨髓毒性（CTC3.0） —————————————————————— 不良事件 1 2 3 4 5 —————————————————————— 白细胞(×109/L） <3.0 <3.0-2.0 <2.0-1.0 <1.0 死亡 淋巴细胞(×109/L） <0.8 <0.8-0.5 <0.5-.02 <0.2 死亡 血小板 <75 <75-50 <50-25 <25 死亡 ——————————————————————————

  12. 骨髓发育不良（CTC3.0） • 1级—— • 2级—— • 3级 正常骨髓细胞学（骨髓幼稚细胞学≤5%） • 4级 原始细胞增多型和原始细胞增多转化型（骨髓幼稚细胞≤5%）

  13. 骨髓细胞（CTC3.0） • 1级 轻微减少或较年龄别正常细胞数减少<25% • 2级 中度减少或较年龄别正常细胞数减少<25%,但≤5% • 3级 严重的细胞减少或较年龄别正常细胞数减少<5%,但≤75% • 4级（-） • 5级 死亡

  14. 发病机制（1） • 白细胞生成障碍 ——骨髓损伤（包括放、化疗引起） ——药物引起非免疫性造血抑制 ——无效造血，生成系统衰竭

  15. 发病机制（2） • 白细胞破坏或消耗过多 • 免疫相关性 ——药物诱发免疫性粒细胞减少 ——自身免疫性粒细胞减少 ——同种免疫性粒细胞减少 • 非免疫相关性 ——白细胞分布异常 ——白细胞释放障碍

  16. 白细胞减少的原因 放疗（与区域内骨髓受照体积有关）及化疗药物 非肿瘤药物： ——抗生素 ——解热镇痛药 ——抗精神病药 ——抗甲状腺药 ——其它：磺胺 肿瘤骨髓侵犯

  17. 临床表现 • 无明显症状/非特异性症状/易感染 • 病因或诱因明确 ——起因急骤 ——进展快 ——感染重

  18. 白细胞减少的症状 • 免疫功能下降 • 疲乏无力，头晕，恶心，食欲不振，精神萎靡 • 低热 • 易感染：多为肺、泌尿、皮肤感染，诱发感染时有高热 • 白细胞减少是否同时有再生障碍性贫血

  19. 实验室检查 • 血像 • 骨髓像 • 早期或极期：粒细胞明显减少 ——粒细胞系统成熟障碍 ——代偿性增生 • 恢复期：类白血病现象

  20. 白细胞减少的分类 • 白细胞减少症 （leukopenia) • 周围白细胞 <4000/mm3 • 粒细胞减少症 (neitrp[emoa) • 粒细胞绝对计数成人 <1800/mm3, 儿童<1500/mm3，婴儿 <1000/mm3 • 粒细胞缺乏症 （agranulocytosis) • 粒细胞绝对计数 <500/mm3

  21. 中性粒细胞减少与NSCLC的预后 • 3个RCT, NSCLC 436例, 化疗6个周期 ,F/U 6个月以上 • 轻、重度中性粒细胞减少组死亡率vs无粒细胞减少组死亡率，分别减少26%及35% • MST,有粒细胞减少组43周，无减少组31.4周（P=0.0118) • 推测化疗充分的剂量抑制的骨髓造血功能，同时消灭部分肿瘤干细胞，改进了生存率及生存时间 Gridelli C.,Lancet Oncol 2005,6;669-667

  22. 白细胞减少症的治疗（1） • I度 3000-3900/mm3 • 辅助治疗 ——V.B4及 V.B6 ——鲨肝醇、肌酐、脱氧核苷酸 ——利可君 ——地榆升白片 ——生血丸（紫河车、鹿茸） ——安多霖（保护骨髓） • 仍可进行放、化疗

  23. 白细胞减少症的治疗（2） • II度 2000-2900/mm3 ：G-CSF (GM-CSF) • 辅助治疗：使用抗生素，预防感染的各项措施 • 密切监视病人一般情况：体温、血像 • 是否停用放化疗：根据个体情况而定。一般情况下，暂停放化疗，或调整化疗剂量

  24. 严重中性粒细胞缺乏（１） • 粒细胞计数＜500/mm3,或白细胞＜1000/mm3 • 患者免疫力极度下降，合并低热者 20%发生败血症，G(-)感染，死亡率20-40%; 多菌性败血症，死亡率70%；持续5天以上，90%以上发生感染（细菌、病毒、霉菌），病情危重 • 立即停止放化疗及其它引起血像下降原因

  25. 严重中性粒细胞缺乏（２） • 广谱抗生素，血及感染病灶细菌培养+敏感试验，5-7天后仍发热及粒细胞缺乏，加用抗霉菌治疗 • G-CSF(GM-CSF) • 大剂量肾上腺皮质激素，促进骨髓释放细胞 • 输血，干细胞移植

  26. 预 防 • 严格掌握适应症，放化疗时密切观察血像及一般情况 • 放化疗同时用升血药物及放射保护剂 • 服用中药

  27. 血小板减少症 • 血小板<100×109/L时， 可诊断为血小板减少症 • 血小板<50×109/L时， 有出血的危险性，可有皮肤、粘膜出血 • 血小板<20×109/L， 有自发性出血的高度危险性 • 血小板<10×109/L时， 则有极高度出血危险性

  28. 血小板减少症注意 • 血小板<50×109/L时， 应减少活动，预防损伤，避免重体力劳动 • 避免高血压，预防颅内出血 • 避免使用非甾体消炎药或含阿司匹林药物 • 避免肌肉注射等创伤性操作， 操作后局部按压5-10分钟 • 积极治疗，包括输血小板

  29. 地奥天府地榆升白片介绍 ——升高白细胞 主治多种原因导致的白细胞减少症

  30. 处方资料 【主要成份】 地榆皂甙及鞣质 【功能主治】 益气养血、 补肾化淤。主治白细胞减少症，也可用于血小板减少，免疫功能低下，再生障碍性贫血。 【用量用法】 口服，2~4片/次，一日3次。20天~1个月为一疗程或遵医嘱。 【规 格】 100mg/ 片 ，40片/盒。 【毒副作用】 未见毒副反应。 【批准文号】 国药准字Z20026497 【专利号】 90108019.5，独家专利品种

  31. 地榆 Garden Burnet • 蔷薇科地榆属，多年生草本植物 • 已知有35种，适应能力强，全部产于北温带

  32. 中药地榆（地榆根） • 春秋采挖，除去须根，洗净，干燥；或趁鲜切片，干燥、生用或炒炭用。

  33. 地榆的性味和功能 • 性微寒，味苦、酸、涩 • 主治：凉血止血，解毒敛疮 • 用于便血、痔血、血痢、崩漏、水火烫伤，痈肿疮毒

  34. 地榆促进造血作用的有效部位筛选 • 采用体外培养小鼠骨髓细胞的方法，结合ATP/生物发光检测技术，从地榆中筛选促骨髓细胞增殖的活性部位，通过体内动物实验进一步评价了有效部位的作用，从而确认了地榆促造血作用的主要活性部位。 • 结论：地榆皂甙是促小鼠细胞体外增殖的主要活性成分，地榆皂甙也能升高骨髓抑制小鼠骨髓有核细胞和外周血白细胞、红细胞以及血小板的数量。 【高小平、吴建明、邹文竣，刘忠荣、李伯刚等。《中国天然药物》；2006，3（4）：2】

  35. 【摘要】 • 目的：筛选地榆促造血作用的有效部位。 • 方法：小鼠骨髓造血细胞培养在96孔培养板中，加入不同浓度的地榆提取物培养10 d，用ATP／生物发光法检测骨髓细胞增殖，体外筛选地榆促造血作用的有效部位；用1、0.5、0.1 mg·kg-1，地榆有效部位连续灌胃给予小鼠14 d，分别计数骨髓有核细胞、外周血白细胞、红细胞和血小板，进一步验证体外筛选所获有效部位的促造血作用。 • 结果：地榆皂苷显示增强细胞因子刺激的小鼠骨髓细胞体外增殖，鞣质和黄酮类成分没有作用；以1、0.5、0.1 mg·kg-1总皂苷处理小鼠14 d后，显著增加了 小鼠骨髓有核细胞数量，外周血白细胞、红细胞以及血小板数量也显著升高。 • 结论：地榆皂苷是促小鼠骨髓细胞体外增殖的主要活性部位，地榆皂苷也能升高骨髓抑制小鼠骨髓有核细胞和外周血白细胞、红细胞以及血小板的数量。

  36. 三种地榆提取物的制备 原料：地榆500g粉碎

  37. 三种提取物对小鼠骨髓细胞增殖的影响 • 采用小鼠骨髓细胞培养技术，用化学发光检测法筛选了地榆促造血作用的有效部位： Fig 1 Efects of three extracts of Sanguisorba officinalis on the proliferation of BM cells

  38. 观察结果 • 在适量细胞因子存在下，地榆皂苷（DY-S）显著促进骨髓细胞增殖，其荧光强度高于空白对照（单独细胞因子）； • 地榆鞣质（DY-T）与黄酮（DY-F）类成分不促进骨髓细胞增殖，而且在高浓度作用下，DY-T和DY-F显著抑制小鼠骨髓细胞增殖，由此确认，地榆促造血作用的有效部位为地榆皂苷部分。

  39. 动物分组及给药 小鼠按体重随机分为6组，每组l2只，雌雄各半。 • 正常对照组：灌胃给予提取物等量的生理盐水； • 环磷酰胺（CY）组：腹腔注射CY 100 mg·kg-1，连续3 d，于注射次日起灌胃等量生理盐水； • 地榆皂苷高、中、低剂量组：以同样方式注射CY，次日分别口服给予皂苷1、0.5、0.1 mg·kg-1，每日1次，连续给予14 d。 • 阳性药物对照组：腹腔注射CY后，次日灌胃给予鲨肝醇3O mg·kg-1，每日1次，连续14 d。

  40. 对CY小鼠骨髓有核细胞和外周血细胞的影响 灌胃给予小鼠总皂苷14 d后，分别计数小鼠骨髓有核细胞(BMC)和外周血白细胞(WBC)、红细胞(RBC)及血小板(PLT)： Table 1 Effects of saponins on BMC and peripheral blood cell counts in CY mice(n=12，x±s )

  41. 观察结果 • 小鼠注射CY后，骨髓有核细胞以及外周血细胞数量明显降低，与正常组比较，有显著差异，表明CY造模后，引起小鼠一定程度的骨髓抑制。 • 高、中、低剂量总皂苷处理CY小鼠14 d，骨髓有核细胞数量明显升高，以中、低剂量组处理效果最好。 • CY所致小鼠外周血WBC、RBC、PLT 数量的减少也随总皂苷处理后而改善，以中剂量组最为明显。

  42. 结论 • 化疗药物通常具有免疫抑制尤其是骨髓抑制作用，而地榆的预防和治疗作用提示可能与其促进造血细胞增殖有关。 • 本实验采用小鼠骨髓细胞培养，结合ATP／生物发光检测法筛选了地榆促造血作用的有效部位。 • 结果显示，皂苷类成分明显促进细胞因子刺激的小鼠骨髓细胞体外增殖，鞣质和黄酮类部分几乎没有作用，而且两种部位在高浓度处理均表现为抑制骨髓细胞体外增殖，这可能与某些成分如鞣酸对造血祖细胞的抑制作用有关。 • 地榆皂苷通过促进小鼠骨髓细胞增殖，使外周血细胞数量增加，尤其使红细胞和血小板的数量增加，这提示地榆皂苷类成分不仅影响造血祖细胞，而且可能影响造血祖细胞的成熟和分化，并可能具有拟细胞因子的作用，但这类成分是否具有细胞因子作用或作用于受体还有待深入研究和阐明。

  43. 地榆总皂苷提取物 • 地榆总皂苷提取物：含有一种或几种具有以下化学结构的三萜类皂苷： • 地榆总皂苷提取物，用于制备治疗或预防人白细胞减少症的药物制剂中。 专利号：90 1 08019.5 ——中华人民共和国国家知识产权局 发明专利

  44. 地榆皂苷的作用机制 • 影响造血细胞因子 • 促进骨髓有核细胞的增殖 • 改善造血微环境

  45. 影响造血细胞因子 • 调节早期造血细胞生长因子与晚期特异性造血细胞生长因子 • 可调节早期造血细胞生长因子，可作用于骨髓原始造血干细胞，促使其增殖、分化及加速其进入细胞周期，并可提高干细胞及祖细胞的生存。 • 可调节晚期特异性造血细胞生长因子，支持定向祖细胞的增殖和成熟，如：刺激粒系祖细胞的增殖和成熟。

  46. 促进骨髓有核细胞的增殖 • 放化疗对机体所造成的骨髓抑制，直接导致了骨髓有核细胞计数的明显下降和分化程度的减弱，因此骨髓有核细胞能明显反应骨髓象中的造血机能，被广泛地用着考察药物刺激骨髓造血的重要指标之一。 • 地榆总皂苷能明显刺激骨髓抑制小鼠骨髓有核细胞的增加，增加骨髓象的造血机能，有效地补充外周血象中血细胞的不足，从而达到改善其骨髓抑制的作用。 • 地榆皂苷对骨髓有核细胞的影响一方面可能是直接刺激其增殖与发育，另一方面可能调节骨髓象中细胞因子的水平而影响骨髓有核细胞增殖与分化。

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