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Zelluläre Signaltransduktion II

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Zelluläre Signaltransduktion II. TGF-ß, der Wachstumsfaktor, der das Wachstum hemmt?. Transforming growth factor ß (TGF-ß). Growth factor  Stimulation der Verankerungs-unabhängigen Zellproliferation von Tumorzellen in serum-

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Presentation Transcript
zellul re signaltransduktion ii
Zelluläre Signaltransduktion II
  • TGF-ß, der Wachstumsfaktor, der das Wachstum hemmt?
slide2

Transforming growth factor ß (TGF-ß)

Growth factor Stimulation der Verankerungs-unabhängigen

Zellproliferation von Tumorzellen in serum-

freiem Medium in Weichagar

Transforming Umwandlung epithelialer Zellen in Zellen mit

mesenchymalen Eigenschaften.

Epithelial to Mesenchymal Transdifferentiation

slide3

Transforming growth factor ß (TGF-ß)

Growth factor Stimulation der Verankerungs-unabhängigen

Zellproliferation von Tumorzellen in serum-

freiem Medium in Weichagar

Transforming Umwandlung epithelialer Zellen in Zellen mit

mesenchymalen Eigenschaften.

Epithelial to Mesenchymal Transdifferentiation

Epithel: Schicht engverbundener, polarisierter Zellen

Mesenchym: Gewebe aus locker verbundenen, nicht polarisierten Zellen

slide4

Transforming Growth Factor-ß-Induced Epithelial

to Mesenchymal Transdifferentiation

Control TGF-ß

Bhowmick et al., Mol Cell Biol 12, 27-36 (2001)

slide5

Transforming Growth Factor-ß-Induced Epithelial

to Mesenchymal Transdifferentiation

Bhowmick et al., Mol Cell Biol 12, 27-36 (2001)

Link to Cadherins

slide6

TGFß  ein pleiotropes Cytokin

  • 3 Isoformen werden von Säugetierzellen exprimiert (TGFß 1-3)
  • Sequenz in verschiedenen Spezies hoch konserviert
  • TGFß1: Endotheliale, hämapoetische und Bindegewebszellen
  • TGFß2: Epitheliale und neuronale Zellen
  • TGFß3: Mesenchymale Zellen
slide9

Aktivierung von TGFß durch

proteolytische Prozesse

slide10

TGFß  ein pleiotropes Cytokin

  • 3 Isoformen werden von Säugetierzellen exprimiert (TGFß 1-3)
  • Sequenz in verschiedenen Spezies hoch konserviert
  • TGFß1: Endotheliale, hämapoetische und Bindegewebszellen
  • TGFß2: Epitheliale und neuronale Zellen
  • TGFß3: Mesenchymale Zellen
  • Signale für die proteolytische Aktivierung:
  • Stimulation von Integrinrezeptoren der extrazellulären Matrix
  • Gefäßschädigungen und Aktivierung von Plasmin/Thrombospondin
slide11

TGFß  Funktionen

  • Inhibition der Zellproliferation
  • Supression der Immunantwort
  • Induktion von Zelldifferenzierung
  • Stimulation der Synthese von extrazellulärer Matrix
  • Stimulator der Angiogenese
slide12

3 Typen von TGF-Rezeptoren wurden in Säugetierzellen indentifiziert:

TGFß-R I: 55 kDa

TGFß-R II: 75 kDa

TGFß-R III: 200 – 400 kDa 

 Proteoglycan ohne Signaltransduktionseigenschaften

slide20

SGSGSG

 GS Domäne

slide27

Fusion aus

Sma: Analogon aus C. elegans

Mad: Analogon aus Drosophila

(Mad= „Mothers against decapentaplegig“)

 Decapentaplegic = TGFß-Analog aus Drosophila

slide33

Interaktionsdomänen der Smad-Proteine

Type I receptor

interaction

Co-factor

interaction

slide51

Eine effektive DNA-Bindung kann nur durch multiple SBEs und/oder andere

Faktoren erreicht werden

slide57

Bekannte DNA-Bindungspartner für Smads sind

FAST für Smad2 und Smad3

OAZ für Smad1, Smad5 und Smad8

slide58

Bekannte DNA-Bindungspartner für Smads sind

- FAST für Smad2 und Smad3

- OAZ für Smad1, Smad5 und Smad8

DNA-Bindungspartner erhöhen die Signalspezifität

- da nur Gene aktiviert werden, die SRE und Erkennungssequenzen für die Kofaktoren haben

- da sie für eine bestimmte Gruppe von Smads und damit für eine Gruppe von Rezeptoren spezifisch sind

- da sie zellspezifisch exprimiert werden

slide68

Aktivierung der TGFß-R/SMAD Signalkaskade führt bei

epithelialen Zellen zu einem Zellzyklusarrest

Wodurch ?

slide70

CDKs: Motoren des Zellzyklus

Welche "Motorwirkung" haben CDKs im

Zellzyklus ?

 Durch die Phosphorylierung welcher Substrate

werden Zellzyklusphasen eingeleitet ?

slide71

CDK Substrate: Initiation der S-Phase

Bedeutung von CDKs

bei der Initiation der S-Phase

slide72

CDK Substrate: Initiation der S-Phase

Retinoblastom-Protein (Rb)

- Schlüsselsubstrat der S-Phase -

nucleäres Protein, 110 kDa

NH2-

A

-COOH

B

slide73

CDK Substrate: Initiation der S-Phase

Retinoblastom-Protein (Rb)

- Schlüsselsubstrat der S-Phase -

nucleäres Protein, 110 kDa

NH2-

A

-COOH

B

Bindung des

Transkriptionsfaktors E2F

slide74

CDK Substrate: Initiation der S-Phase

Retinoblastom-Protein (Rb)

- Schlüsselsubstrat der S-Phase -

nucleäres Protein, 110 kDa

NH2-

A

-COOH

B

Bindung des

Transkriptionsfaktors E2F

E2F: zentraler Transkriptionsfaktor bei der Induktion

von S-Phase Genen

slide75

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

CDK Substrate: Initiation der S-Phase

Retinoblastom-Protein (Rb)

- Schlüsselsubstrat der S-Phase -

nucleäres Protein, 110 kDa

NH2-

A

-COOH

B

Bindung des

Transkriptionsfaktors E2F

E2F: zentraler Transkriptionsfaktor bei der Induktion

von S-Phase Genen

slide76

CDK Substrate: Initiation der S-Phase

Rb

Rb

E2F

Repression

E2F-kontrollierter Gene

slide77

E2F

P

P

P

CDK Substrate: Initiation der S-Phase

Cyclin E

CDK 2

Rb

Rb

Rb

E2F

Repression

E2F-kontrollierter Gene

Induktion

E2F-kontrollierter Gene

slide78

E2F

P

P

P

E2F: Initiator der S-Phase

E2F-kontrollierter Gene

Cyclin E

CDK 2

DNA-Pol I

Rb

dNTP-Synth.

slide79

Cyclin

Cyclin

Cyclin

CDK

CDK

CDK

P

P

P

Pi

Regulation der CDK-Aktivität: Inhibitoren

Cyclin

inaktiv

CDK

inaktiv

ATP

Cyclinkonzentration

Phosphorylierung

Dephosphorylierung

CDK-Inhibitoren

CKI

T160

ATP

aktiv

Cyclin

P

T160

CDK

P

T14

T160

CKI

Y15

inaktiv

inaktiv

P

slide80

Regulation der CDK-Aktivität: Inhibitoren

Beispiel: CKI p21

isosterische Hemmung durch Bindung im aktiven Zentrum

Cyclin E

CDK 2

CKI p21

G1  S-Phase

slide88

Zielgene des Transkriptionsfaktors c-myc

(+) Cyclin D  Vermehrte Bildung des CyclinD/Cdk4 Komplexes

(+) Cyclin E  Vermehrte Bildung des CyclinE/Cdk2 Komplexes

(+) cdc25a-Phosphatase  Enthemmung des CyclinD/Cdk4 Komplexes

(+) p27-Sequestrierungsfaktor  Enthemmung des CyclinE/Cdk2 Komplexes

m gliche angriffspunkte in der tgf signalkette bei tumorerkrankungen
Mögliche Angriffspunkte in der TGF-ß-Signalkette bei Tumorerkrankungen
  • Aufhebung der TGF-ß-vermittelten Hemmung der Zellproliferation

z. B. Defekte in TßR oder Smad

  • Ausschaltung der proapoptotischen Signalkaskaden

z. B. Defekte in proapoptotischen Proteinen

In späteren Stadien TGF-ß Sekretion und dadurch :

  • Immunsuppression
  • Epitheliale zu mesenchymaler Transdifferenzierung  erhöhte Metastasierungsneigung
  • Vermehrte Neovaskularisation