Plan

1. Plan I – Introduction II – Cytogénétique et cytogénétique moléculaire • Caryotype • FISH • Trisomie 21 • Diagnostic post-natal • DPN • Indications du caryotype III – Génétique monogénique • Types classiques de transmission mendélienne • Autres types de transmission monogénique IV – Maladies à composante génétique

2. Plan V – Conseil génétique VI – Thérapies des maladies génétiques

3. III – Génétique monogénique • > 5.000 maladies transmises sur un mode monogénique • Dans 85%, gène connu • 1 % des nouveau-nés vivants • Gène sur : • Autosome (chr 1 à 22) • Gonosome (X ou Y) • ADN mitochondrial • Mutation récessive, dominante • 1 gène => plusieurs maladies : hétérogénéité phénotypique • 1 maladie => plusieurs gènes : hétérogénéité génétique/ allélique • OMIM

4. III – Génétique monogénique • Gène : unité d’information génétique • Locus : Site physique où se situe une séquence d’ADN (codante ou non) sur un chromosome • Allèle : une des différentes formes que peut prendre un même gène, à un locus donné • Individu diploïde comporte pour chaque locus 2 allèles (1 maternel, 1 paternel) • identiques : homozygote • différents : hétérozygote • polymorphisme génétique : allèles différents d’un individu à l’autre • par extension, variantes d’une séquence non codante située à un locus donné

5. III – Génétique monogénique : 1 - Transmission mendélienne classique

6. III – Génétique monogénique :1 - TM classique : DA • Allèle a normal Allèle A pathologique • Sujets sains [a] : aa Sujets malades [A] : Aa (AA létal) • Unions et risque de transmission • aa x Aa 1/2 [A] malade 1/2 [a] sain

7. III – Génétique monogénique :1 - TM classique : DA

8. III – Génétique monogénique :1 - TM classique : DA • Transmission « verticale » • 1 parent atteint • ½ descendance atteinte • Hommes = femmes • Transmission père – fils • 1 germain sain = descendance saine

9. III – Génétique monogénique :1 - TM classique : DA • Exemples • Hypercholestérolémie familiale (1/ 500) • Achondroplasie - Chorée de Huntington : maladie neurodégénérative de l'adulte

10. III – Génétique monogénique :1 - TM classique : DA • Particularités DA: • Pénétrance complète vs. Incomplète (saut de génération) • Expressivité variable

11. III – Génétique monogénique :1 - TM classique : DA • Mutation de novo ou néomutation • Un sujet malade naît de 2 parents sains et non porteurs de la mutation • Apparition de l'allèle muté dans l'un des gamètes parentaux • Dans la descendance : caractéristiques de l'hérédité AD • Exemple : achondroplasie (80 %) • Parfois liée à l’âge parental  • Explique prévalence stable de la maladie si létale avant l’âge de procréer

12. III – Génétique monogénique :1 - TM classique : DA • Mécanisme : gain de fonction • Protéine mutée empêche l’expression, le fonctionnement normal de la protéine normale restante (synthétisée par l’allèle non muté) • Protéines de structures surtout, ou récepteurs (FGFR3) pour l’achondroplasie

13. III – Génétique monogénique :1 - TM classique : RA • Allèle a normal Allèle A pathologique • Sujets sains [a] : aa et Aa Sujets malades [A] : AA • Unions et risque de transmission 1/4 [A] malades 3/4 [a] sains

14. III – Génétique monogénique :1 - TM classique : RA

15. III – Génétique monogénique :1 - TM classique : RA • Transmission « horizontale » • Pas de parent atteint • ¼ descendance atteinte • ½ descendance porteuse • Hommes = femmes • Transmission père – fils

16. III – Génétique monogénique :1 - TM classique : RA • Particularité de l ’hérédité récessive autosomique • La consanguinité • Unions entre sujets apparentés : 2 individus ayant au moins un ancêtre commun • Risque plus grand d'avoir reçu de leur ancêtre commun, à un locus donné, un allèle identique et donc d'avoir des enfants homozygotes

17. III – Génétique monogénique :1 - TM classique : RA • Particularité de l ’hérédité récessive autosomique • Hétérozygotie composite • 2 mutations différentes d’un gène responsable de la maladie • Mécanisme : Perte de fonction • Baisse de 50% de la synthèse d’une protéine empêche l’exécution d’une fonction • Enzymes essentiellement • « haploinsuffisance » : 50% d’activité enzymatique restante insuffisante

18. III – Génétique monogénique :1 - TM classique : RA • EXEMPLE : • MUCOVISCIDOSE • Fréquence : 1/2500 (population caucasienne) • Fréquence des hétérozygotes : 1/25 • Mutations : > 1000 • F508 (F508del) = 70 % des mutations • 7 - 8 mutations fréquentes (G542X, N1303K,…) • variations régionales ou ethniques • Grande variabilité d'expression selon les mutations présentes • Pathologie généralisée des glandes exocrines séreuses et à sécrétion muqueuse : accumulation d'épaisses sécrétions dans les voies respiratoires et digestives • Diagnostic moléculaire anté et post-natal • Diagnostic d’hétérozygotie possibles

19. III – Génétique monogénique :1 – TM classique : RLX • X porteur gène normal Xm porteur gène muté • Fréquence X >> Fréquence Xm • femme XX > XXm > XmXm homme XY > XmY (hémizygote) • Unions et risque de transmission XXm x XY ½ H atteint ½ F conductrice

20. III – Génétique monogénique :1 – TM classique : RLX

21. III – Génétique monogénique :1 – TM classique : RLX • Atteinte exclusive des garçons • ½ garçons atteints • ½ filles porteuses (sauf 45, X0) • Pas de transmission père – fils • Particularité RLX • Inactivation aléatoire de l’X : phénotype pathologique peut s’observer à un moindre degré chez les filles • Néomutations

22. III – Génétique monogénique :1 – TM classique : RLX • DYSTROPHIE MUSCULAIRE DE DUCHENNE (DMD) • Affaiblissement musculaire progressif, pseudo- hypertrophie des mollets, perte de la marche progressive, décès adulte jeune par insuffisance respiratoire • Fréquence : 1/3500 garçons • Gène : Xp21 • Protéine : Dystrophine

23. III – Génétique monogénique :1 – TM classique : synthèse

24. III – Génétique monogénique :1 – TM classique : synthèse • Exemples :

25. III – Génétique monogénique :2 – TM maternelle : mitochondriale • Mitochondries • Génome de type procaryote ; sans lien avec l’ADN nucléaire • 100 à 100.000 copies du génome par cellule • 37 gènes dont 13 codent des protéines de la chaîne respiratoire • Mutations ponctuelles, délétions, duplications • Phénotypes • Atteintes neuro-musculaires et neuro-sensorielles • Particularités • Pas de transmission père – enfants • Très grande variabilité de l’atteinte (les organes touchés, la sévérité de l’atteinte) selon le nombre de copies pathologiques du génome transmis

26. IV – Maladies à composante génétique • Déterminisme génétique et environnemental • Maladies complexes de la vie adulte • Maladie à gène majeur de susceptibilité (BRCA1,2,…) : 15% des naissances • Maladie multifactorielle (DID, maladies auto-immunes,…) • Exemple : maladie des artères coronaires

27. Maladies Mendéliennes Monogéniques/monofactorielles Allèle pathogène Effet majeur Nécessaire et suffisant Maladie rare car allèle pathogène rare Effet modéré des facteurs d’environnement (pénétrance plutôt élevée et expressivité peu variable) Maladies multifactorielles Maladies multigéniques Allèle de susceptibilité Effet mineur Ni nécessaire, ni suffisant Maladie +/- rare mais allèle de susceptibilité souvent fréquent Effet assez important des facteurs d’environnement (pénétrance assez faible et expressivité assez élevée)