Παθογένεια Υπέρτασης Dr. Σταύρος Αντωνόπουλος Παθολόγος – Κλινικός Υπερτασιολόγος Επιμελητής Α΄

1. Παθογένεια Υπέρτασης Dr. Σταύρος Αντωνόπουλος Παθολόγος – Κλινικός Υπερτασιολόγος Επιμελητής Α΄

2. Η Αρτηριακή Υπέρταση αποτελεί το τελικό μετρητό προϊόν μιας εξαιρετικά πολύπλοκης διαδικασίας, στην οποία μετέχουν ποικίλοι παράγοντες, στους οποίους περιλαμβάνονται παράγοντες που ελέγχουν το εύρος και την ανταπόκριση των αγγείων, τον ενδαγγειακό και εξωαγγειακό όγκο και την καρδιακή παροχή. Όλοι αυτοί οι παράγοντες αλληλεπιδρούν μεταξύ τους και επηρεάζονται από την ΑΥ. Lancet, 1977 Γονίδια + Περιβάλλον = Υπέρταση Παθογένεια υπέρτασης

3. Υποθετικό μοντέλο Γονίδια + Περιβάλλον = υπέρταση The flow of events from gene to expression Φαινοτυπική έκφραση ΕγγύςΕνδιάμεσηΤελική Ένζυμα Ορμόνες Καθημερινή κλινική Υποδοχείς Όργανα μέτρηση ΑΠ Κυτταρικές διεργασίες Εξετάσεις πρόκλησης Αίτια Γονότυπος Περιβάλλον Γονίδιο διακίνησης ιόντων (FF) Διαταραχή μεμβρανικής διακίνησης ιόντων Υπέρταση –1 Διαταραχή ισορροπίας ιόντων – υγρών Μεταβολή αιμοδυναμικής ρύθμισης Na, K, Ca, Cl, Mg, πρόσληψη λίπους Μεταβολή δραστηριότητας ΣΝΣ Μεταβολή καρδιακής παροχής ή/και αγγειακών αντιστάσεων Μεταβολή κατεχολαμινικών υπο-δοχέων και ενζύμων Γονίδιο κατεχολαμινών (Cc) Υπέρταση -2 Stress αδράνειας Αγωγή συζευγμένης πρωτεϊνης στον καφεοειδή ιστό Μείωση μεταγευματικής θερμογένεσης Υψηλό ποσοστό μετατροπής θερμίδων σε λίπος Παχυσαρκία Γονίδιο λιπώδους ιστού ( bb) Πρόσληψη λίπους και θερμίδων

4. Αρτηριακή Πίεση = Καρδιακή Παροχή x Περιφερικές Αντιστάσεις Παθογένεια υπέρτασης

5. Καταστάσεις που αυξάνουν την καρδιακή παροχή και προκαλούν υπέρταση: - Αύξηση του προφορτίου (ανακατανομή όγκου υγρών στην καρδιοπνευμονική κυκλοφορία) - Αύξηση της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου (από ενεργοποίηση του ΣΝΣ) Καρδιακή παροχή

6. Αιμοδυναμικά χαρακτηριστικά στις διάφορες μορφές υπέρτασης

7. Πιθανός μηχανισμός εξήγησης της αιμοδυναμικής μετάπτωσης στην υπέρταση Όργανο Χρόνος, έτη Μηχανισμός Υποβάθμιση των υποδοχέων Α β- αδρενερ- γικές αντα- ποκρίσεις Μείωση της καρδιακής διατασιμότητας Β Όγκος παλμού Καρδιά Συνδυασμός των Α και Β Καρδιακή παροχή Αύξηση αγγειακών αντιστάσεων λόγω υπερτροφίας (πάχυνσης τοιχώματος) των αγγείων. Πιθ. ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Αγγειακές αντιστάσεις Αρτηρί δια

8. Δομικές και λειτουργικές μεταβολές στο αγγειακό τοίχωμα υπερτασικών ατόμων Κληρονομικότητα Περιβάλλον Δυσλειτουργία των ιοντικών μεταφορέων Αντίσταση στην ινσουλίνη Άγνωστα γονίδια Δίαιτα Stress Αιμοδυναμικές μεταβολές Μεταβολή της λειτουργίας των κυττάρων του αρτηριακού τοιχώματος Προσαρμοστικές μεταβολές στηδομή και τη λειτουργία Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Πολλαπλασιασμός λείων μυϊκών κυττάρων Πολλαπλασιασμός λείων μυϊκών κυττάρων. Αύξηση των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων και υπέρταση

9. Μεταβολές λείων μυϊκών κυττάρων στα υπερτασικά αγγεία Υπερτροφία (αύξηση μάζας κυττάρων) Υπερπλασία (αύξηση αριθμού κυττάρων) ± Ενδοαντιγραφή του DNA των λείων μυϊκών κυττάρων

10. Μηχανικοί παράγοντες που οδηγούν σε μείωση της διαμέτρου του αυλού Πίεση Αύξηση της μάζας του τοιχώματος Π ί ε σ η Αναδιαμόρφωση χωρίς μεταβολή της μάζας του τοιχώματος

11. Επίδραση δομικών μεταβολών στις αγγειακές αντιστάσεις Υπερτροφικό αρτηρίδιο Φυσιολογικό Αντιστάσεις (αυθαίρετες μονάδες) 1 Αντιστάσεις (αυθαίρετες μονάδες) 16.3 Αγγειοσύσπαση 10% Αγγειοσύσπαση 10%

12. Μηχανισμοί αυξημένης ευαισθησίας στους αγγειοσυσπαστικούς παράγοντες στην ιδιοπαθή υπέρταση • Αυξημένη ευαισθησία στους αγγειοσυσπαστικούς παράγοντες • Αυξημένη ευαισθησία των υποδοχέων • Αυξημένη ενεργοποίηση των ενδιάμεσων διαβιβαστών ή των • διαύλων ιόντων • Αυξημένη ευαισθησία που οφείλεται σε επιδράσεις στη δομή ή τη • λειτουργία του αγγείου • Υπερπλασία ή υπερτροφία • Αραίωση με απώλεια της αγγείωσης • Μείωση των παραγόμενων από το ενδοθήλιο αγγειοδιασταλτικών

13. Δομικές και λειτουργικές μεταβολές στο αγγειακό τοίχωμα υπερτασικών ατόμων Κληρονομικότητα Περιβάλλον Δυσλειτουργία των ιοντικών μεταφορέων Αντίσταση στην ινσουλίνη Άγνωστα γονίδια Δίαιτα Stress Αιμοδυναμικές μεταβολές Μεταβολή της λειτουργίας των κυττάρων του αρτηριακού τοιχώματος Προσαρμοστικές μεταβολές στηδομή και τη λειτουργία Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Πολλαπλασιασμός λείων μυϊκών κυττάρων Πολλαπλασιασμός λείων μυϊκών κυττάρων. Αύξηση των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων και υπέρταση

14. Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία • Τα φυσιολογικά ενδοθηλιακά κύτταρα εκκρίνουν: • Αγγειοδιασταλτικούς παράγοντες: Νιτρικό οξείδιο • Προστακυκλίνη • Υπερπολωτικό παράγοντα • προερχόμενο από το ενδοθήλιο • Αγγειοσυσπαστικούς παράγοντες: Ενδοθηλίνη • Παράγοντα σύσπασης • προερχόμενο από το ενδοθήλιο • Υπεροχή αγγειοδιασταλτικών ουσιών σε νορμοτασικά αγγεία • Υπεροχή αγγειοσυσπαστικών ουσιών στην υπέρταση

15. Πιθανοί μηχανισμοί της ανεπαρκούς ενδοθηλιο – εξαρτώμενης αγγειοδιαστολής στην υπέρταση • Μειωμένη παραγωγή νιτρικού οξειδίου • Αυξημένη αποδόμηση του νιτρικού οξειδίου από ελεύθερες ρίζες • Ανεπαρκής απόκριση των λείων μυϊκών κυττάρων στους ενδοθηλιο- εξαρτώμενους αγγειοδιασταλτικούς παράγοντες • Αύξηση της παραγωγής των ενδοθηλιακών αγγειοσυσπαστικών παραγόντων

16. Δομικές και λειτουργικές μεταβολές στο αγγειακό τοίχωμα υπερτασικών ατόμων Κληρονομικότητα Περιβάλλον Δυσλειτουργία των ιοντικών μεταφορέων Αντίσταση στην ινσουλίνη Άγνωστα γονίδια Δίαιτα Stress Αιμοδυναμικές μεταβολές Μεταβολή της λειτουργίας των κυττάρων του αρτηριακού τοιχώματος Προσαρμοστικές μεταβολές στηδομήκαι τη λειτουργία Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Πολλαπλασιασμός λείων μυϊκών κυττάρων Πολλαπλασιασμός λείων μυϊκών κυττάρων. Αύξηση των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων και υπέρταση

17. Παράγοντες που εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων και στην παραγωγή της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας

18. Παράγοντες που αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων • Ηπαρινοειδή • Νιτρικό οξείδιο • Προστακυκλίνη • Κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο

19. Δομικές και λειτουργικές μεταβολές στο αγγειακό τοίχωμα υπερτασικών ατόμων Κληρονομικότητα Περιβάλλον Δυσλειτουργία των ιοντικών μεταφορέων Αντίσταση στην ινσουλίνη Άγνωστα γονίδια Δίαιτα Stress Αιμοδυναμικές μεταβολές Μεταβολή της λειτουργίας των κυττάρων του αρτηριακού τοιχώματος Προσαρμοστικές μεταβολές στηδομή και τη λειτουργία Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Πολλαπλασιασμός λείων μυϊκών κυττάρων Πολλαπλασιασμός λείων μυϊκών κυττάρων. Αύξηση των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων και υπέρταση

20. Δυσλειτουργία των ιοντικών μεταφορέων • Αυξημένη συγκέντρωση Ca ⁺⁺στα αιμοπετάλια • Μειωμένη ανταλλαγή Na – Ca⁺ ⁺ • Μειωμένη δραστηριότητα της Ca ⁺ ⁺ – ATPάσης • Μειωμένη δραστηριότητα της Na ⁺ – K ⁺– ATPάσης • Αύξηση της συγκέντρωσης του Na ⁺στα λευκά και ερυθρά αιμοσφαίρια • Μειωμένη δραστηριότητα του αντιμεταφορέα του Na ⁺ – K ⁺ • Αυξημένη αντιμεταφορά Na ⁺ – Li ⁺ • Αυξημένη ανταλλαγή Na ⁺ - H ⁺

21. Παθογένεια υπέρτασης Ο ρόλος του συστήματος ρενίνης – αγγειοτασίνης - αλδοστερόνης

22. Κύριοι μηχανισμοί της έκκρισης ρενίνης • Ερεθίσματα από το νεφρώνα Χαμηλή συγκέντρωση NaCl στην πυκνή κηλίδα (αυξάνει την έκκριση) Μειωμένη πίεση στο προσαγωγό αρτηρίδιο (αυξάνει την έκκριση) • Ερεθίσματα που προέρχονται από το νεφρό Αρνητική ανατροφοδότηση από την αγγειοτασίνη ΙΙ (αναστέλλει την έκκριση) Διέγερση των β1-υποδοχέων (αυξάνει την έκκριση) Άλλοι χυμικοί παράγοντες Βαζοπρεσσίνη (αναστέλλει την έκκριση) Κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο (αναστέλλει την έκκριση) Υποδοχείς DA-1 της ντοπαμίνης (αυξάνει την έκκριση) • Τοπικά ερεθίσματα Προσταγλανδίνες (αυξάνουν την έκκριση) Νιτρικό οξείδιο (αναστέλλει την έκκριση) Αδενοσίνη (αναστέλλει την έκκριση) Κινίνες (Αυξάνουν την έκκριση)

23. Φυσιολογικοί και φαρμακευτικοί παράγοντες που επηρεάζουν την έκκριση ρενίνης

24. Το σύστημα ρενίνης - αγγειοτασίνης Προρενίνη Ενεργοποιητικό ένζυ μο τύπου θρυψίνης Ρενίνη Αγγειοτασινογόνο Αγγειοτασίνη Ι Αποκλεισμός από αναστολείς ρενίνης Αποκλεισμός από αναστολείς ΜΕΑ ΜΕΑ Υποδοχείς της αγγειοτασίνης Αγγειοτασίνη ΙΙ Αποκλεισμός από ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ

25. Δράσεις του ΜΕΑ Αγγειοτασινογόνο Κινινογόνο Ρενίνη Καλλικρεϊνη Έκκριση νιτρικού οξειδίου Σύνθεση προσταγλανδίνης Αγγειοτασίνη Ι (αδρανής) Βραδυκινίνη (δραστική) ΜΕΑ Έκκριση αλ δοστερόνης Αγγειοτασίνη ΙΙ (δραστική) Βραδυκινίνη (αδρανής) Αγγειοδιαστολή Αποβολή Να Κατακράτηση Να Αγγειοσύσπαση

26. Μεταβολισμός των πεπτιδίων της αγγειοτασίνης Αγγειοτασίνη Ι ΜΕΑ Αγγειοτασίνη ΙΙ Γλουταμυλαμινοπεπτιδάση Προλυλενδοπεπτιδάση Έκκριση αλ δοστερόνης Αγγειοτασίνη ΙΙΙ Αγγειοτασίνη ( Ι-7) Αργινυλαμινοπεπτιδάση Έκκριση αγγειο διασταλτικών προσταγλανδι νών Αγγειοτασίνη ΙV

27. Παθογένεια υπέρτασης Ο ρόλος του Αυτόνομου Νευρικού Συστήματος

28. Ισορροπία συμπαθητικού – παρασυμπαθητικού τόνου Κεντρομόλος είσοδος από την περιφέρεια Πυρήνας πνευμονογαστρικού Τελικός πυρήνας Συμπαθητική εκροή Πνευμονογαστρικός τόνος Αμοιβαία ισορροπία μεταξύ συμπαθητικού και παρασυμπαθητικού τόνου

29. Παθογένεια υπέρτασης - ΣΝΣ

30. Συσχέτιση ήπιας υπέρτασης και υπερκινητικής κυκλοφορίας Άτομα με υπερκινητική κυκλοφορία (10%) Νορμοτασικά άτομα (n=592) Άτομα με υπερκινητική κυκλοφορία (37,4%) Υπερτασικά άτομα (n=99) Άτομα με φυσιο- λογική κατάσταση του κυκλοφορικού συστήματος (62,6%) Άτομα με φυσιολογική κατάσταση του κυκλοφορικού συστήματος (90%)

31. Κλινική σημασία της αυξημένης καρδιακής συχνότητας ως δείκτη του αυξημένου συμπαθητικού τόνου ⇧⇧Χοληστερόλη ⇧⇧Γλυκόζη ⇧⇧⇧Ινσουλίνη ⇩ HDL – ch Καρδιακή συχνότητα ⇧⇧⇧ ⇧Τριγλυκερίδια Αρτηρια κή πίεση ⇧: p<0,05 ⇧⇧: p<0,01 ⇧⇧⇧: p<0,001 ⇧Αιματοκρί της ⇧ ΒΜΙ

32. Οι άμεσες επιδράσεις του stress στην ΑΠ κατά τη διάρκεια μιας ιατρικής επίσκεψης Μεταβολή της ΔΑΠ, mmHg Μεταβολή της ΣΑΠ, mmHg Μέγιστη 10omin10min άνοδος επίσκε- μετά την ψης επίσκεψη Μέγιστη 10omin10min άνοδος επίσκε- μετά την ψης επίσκεψη

33. Η αδρενεργική δραστηριότητα στη χρόνια καρδιαγγειακή και νεφρική επίδραση της λεπτίνης Υποθάλαμος ⊕aMSH ⊕ MCH ⊖AGRP ⊖NPY Λεπτίνη Λίπος ⇩ Πρόσληψη τροφής ⇧Θερμογένεση ⇧Συμπαθητική δραστηριότητα ⇧ Αρτηριακή πίεση

34. Η αδρενεργική δραστηριότητα στη χρόνια καρδιαγγειακή και νεφρική επίδραση της λεπτίνης Παχυσαρκία Αντίσταση στη λεπτίνη Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία ⇧ Λεπτίνη ⇧Συμπαθητική δραστηριότητα ⇧Νιτρικού οξειδίου ⇧Νεφρική επαναρρόφηση Na ⇧Αρτηριακή πίεση

35. Μηχανισμοί που επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία Stress Αυξημένη πρόσληψη Na Μειωμένες νατριουρητικές ορμόνες Αυξημένη δραστηριότητα ΣΝΣ Διέγερση της δραστηριότητας του συστήματος ρενίνης - αγγειοτασίνης Σύσπαση του απαγωγού νεφρικού αρτηριδίου Αυξημένο κλάσμα διήθησης Αυξημένη σωληναριακή επαναρρόφηση Na Αύξηση του ενδαγγαιακού όγκου Υπέρταση

36. Παθογένεια υπέρτασης Γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες

37. Γενετικοί Παράγοντες στην υπέρταση Κορτικοεξαρτώ μενοςυπεραλδο στερονισμός Αγγειοτενσίνη Διαβήτης Καλλικρεϊνη Αντιμεταφορά Na-Li Απτοσφαιρίνη Τύπος αίματος ΜΝ Ενδοκυττάριο Na ερυθρών Συμμεταφορά Na –K ↑δραστηριότητα ΣΝΣ FDH, FCHL Άλλοι Κύρια γονίδια Παχυσαρκία Φυλή Αρτηριακή Υπέρταση Κύρια γενετικά στίγματα Συνδυασμένα γονίδια Περιβάλλον Άλλοι παράγοντες Δίαιτα Αντισυλληπτικά NaPb ↓ Σωματική δραστηριότητα K Λίπος Stress Cl Θερμίδες Χαμηλότερο επίπεδο μόρφωσης Ca Οινόπνευμα Ολιγομελής οικογένεια Mg Καφεϊνη

38. Θεωρίες για τη γενετική βάση της ιδιοπαθούς υπέρτασης Platt Pickering Νορμοτασικοί Νορμοτασικοί Υπερτασικοί Υπερτασικοί Κύριο γονίδιο Κύριο γονίδιο ΑΑ aa BB bb …….. ZZ zz Χαρακτήρας Α Χαρακτήρας Β …….. Χαρακτήρας Ζ Ενδιάμεσοι φαινότυποι

39. Συντελεστές συσχέτισης ΑΠ μεταξύ οικογενειών Η συσχέτιση της αρτηριακής πίεσης μεταξύ αδελφών είναι ασθενέστερη σε σύγκριση με εκείνη μεταξύ διζυγωτικών διδύμων. Αυτή η διαφορά οφείλεται, ως ένα βαθμό, σε γενετικές επιδράσεις που εξαρτώνται από την ηλικία. Φυσικοί απόγονοι Υιοθετημένα παιδιά Φυσικοί απόγονοι Υιοθετημένα παιδιά

40. Συντελεστές συσχέτισης ΑΠ μεταξύ διδύμων

41. Η πλήρης έκφραση των γονιδίων μπορεί να απαιτεί περιβαλλοντικές επιδράσεις S/Jr Αυξημένη Πρόσληψη Να Συστολική ΑΠ S/Jr Μειωμένη Πρόσληψη Να S/Jr: Νατριοευαίσθητοι αρουραίοι Dahl R/Jr: Μη νατριοευαίσθητοι αρουραίοι Dahl Ρ/Jr Αυξημένη Πρόσληψη Να Ρ/Jr Μειωμένη Πρόσληψη Να Εβδομάδες δίαιτας

42. Υπεραλδοστερονισμός θεραπευόμενος με γλυκοκορτικοειδή Συνθετάση αλδοστερόνης 11β-υδροξυλάση Σπάνια διαταραχή που κληρονομείται με τον επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα Ανομοιόμορφη διασταύρωση Συνθετάση αλδοστερόνης Χιμαιρικό γονίδιο 11β-υδροξυλάση 11β-υδροξυλάση Ανομοιόμορφη διασταύρωση Συνθετάση αλδοστερόνης Χιμαιρικό γονίδιο Νέα τεμάχια

43. Οικογενής βραχυδακτυλία και σοβαρή υπέρταση Αυτοσωματική διαταραχή που κληρονομείται με τον επικρατούντα χαρακτήρα

44. Σύνδρομο Liddle Αυτοσωματική διαταραχή που κληρονομείται με τον υπολειπόμενο χαρακτήρα και οδηγεί σε μέτρια ή σοβαρή υπέρταση λόγω αυξημένης νεφρικής κατακράτησης νατρίου και ύδατος

45. Ο ρόλος του γονιδίου του αγγειοτενσινογόνου Μεθειονίνη Θρεονίνη Το γονίδιο Μ235Τ συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο προεκλαμψίας σε λευκές γυναίκες

46. Οικογενής δυσλιπιδαιμική υπέρταση (Familial dyslipidaemic Hypertension, FDH) • Ορισμός : Δύο ή περισσότεροι αδελφοί που παρουσιάζουν έναρξη υπέρτασης πριν από την ηλικία των 60 ετών και παθολογικές τιμές των λιπιδίων του αίματος • Η επίπτωση στον υπερτασικό πληθυσμό είναι περίπου 12% • Αν και η γενετική της βάση είναι άγνωστη, η FDH μπορεί να είναι χρήσιμη στις γενετικές μελέτες της υπέρτασης

47. Αυξημένη δραστηριότητα αντιμεταφορέα Na⁺/ Li⁺ερυθρών αιμοσφαιρίων Αντίσταση στην ινσουλίνη ↑ Τριγλυκερίδια ↓HDL χοληστερόλης ↑ Ανταλλαγή ↑Εγγύς σωληναριακή Μη Na⁺ / H ⁺ επαναρρόφηση Na ⁺ τροποποιητές Υπέρταση

48. Μελέτη INTERSALT Προσαρμοσμένη ΣΑΠ,mmHg Προσαρμοσμένη απέκκριση νατρίου, mmol/24h

49. Διατροφική πρόσληψη καλίου Συστολική Αρτηριακή Πίεση,mmHg Ημερήσια πρόσληψη καλίου, mg

50. Μείωση διαιτητικής πρόσληψης καλίου Κ ούρων mEq/d, Κ πλάσματος mEq/L Αρτηριακή Πίεση,mmHg Ημερήσια πρόσληψη καλίου