Approcci Standard ed Innovativi alla Terapia del Tumore della Mammella

1. Approcci Standard ed Innovativi alla Terapia del Tumore della Mammella …conoscere il problema per affrontarlo con chiarezza e serenità

2. Le domande ■ Perché devo fare la chemioterapia dopo l’intervento? ■ Perché non basta la pillola che prende la mia amica? ■ Mia figlia è a rischio aumentato di tumore? ■ La chemioterapia danneggia le persone? ■ Avete trovato la cura per i tumori? ■ Potrò fare figli dopo? ■ Perché a me? ■ Guarirò? ■ …….. ■ ….. ■ … ■ .

3. Cos’è il Cancro? Cos’è il cancro? Cosa causa il cancro? Come si diagnostica? Quale legame tra geni e cancro? Può essere prevenuto?

4. Indipendenza dai segnali di crescita Refrattarietà a segnali inibenti la crescita Capacità di eludere l’apoptosi Neo-angiogenesi Invasività & metastasi Potenzialità replicative illimitate Caratteristiche di una Cellula Tumorale

5. Normale controllo della crescita Morte Non riparazione Crescita cellulare neoplastica 1 mutazione 2 mutazione 3 mutazione x mutazione Crescita incontrollata Perdita del Normale Controllo della Crescita

6. Angiogenesi Invasione vascolare Tumore in situ non invasivo Tempo Non origina mestastasi Tumore invasivo Può originare mestastasi Progressione Tumorale Benign (not cancer) tumor cells grow only locally and cannot spread by invasion or metastasis La progressione neoplastica richiede anni

7. Screening Mammografico La mammografia di screening può diagnosticare la malattia in fase pre-invasiva

8. Micrometastasi Metastasi cliniche Dopo l’intervento Il Tumore della Mammella è spesso una Malattia Sistemica Terapia adiuvante

9. Tessuto Neoplastico I tumori sono spesso caratterizzati da peculiari aspetti istologici ► Caratteristiche biologiche

10. ■ Chemioterapia ■ Ormonoterapia ■ Terapie biologiche Il carcinoma mammario è una malattia eterogenea ■ Efficacia ■ Effetti collaterali I trattamenti non sono ugualmente efficaci e tossici in tutte le pazienti Scelta personalizzata della terapia

12. HER-2/NEU Bersaglio Molecolare Fattore di crescita Recettore HER2 IHC Carcinoma mammario Proliferazione Gene Her-2/neu FISH

13. Herceptin blocca i recettori La crescita rallenta Un Anticorpo chiamato Herceptin

14. “Luminali B” “Luminali A” ■ Sensibilità intermedia a CT ■ Sensibilità intermedia a OT ■Sensibilità intermedia a HCT ■Massima sensibilità a OT ■Moderata sensibilità CT ■Non sensibilità a HCT ■Massima sensibilità a CT ■Non sensibilità OT ■Massima sensibilità a HCT ■ Massima sensibilità a CT ■ Non sensibilità OT ■Non sensibilità a HCT HER2+ “Triplo negativi” HER2+ HER2- 20% RE+ 70% RE-

15. “Luminali B” “Luminali A” ■ Sensibilità intermedia a CT ■Sensibilità intermedia a OT ■ Sensibilità intermedia a HCT ■Massima sensibilità a OT ■Moderata sensibilità CT ■Non sensibilità a HCT ■Massima sensibilità a CT ■Non sensibilità OT ■Massima sensibilità a HCT ■ Massima sensibilità a CT ■Non sensibilità OT ■ Non sensibilità a HCT HER2+ “Triplo negativi” HER2+ HER2- 20% RE+ 70% RE-

16. “Luminali B” “Luminali A” ■Sensibilità intermedia a CT ■ Sensibilità intermedia a OT ■ Sensibilità intermedia a HCT ■Massima sensibilità a OT ■Modesta sensibilità CT ■Non sensibilità a HCT ■Massima sensibilità a CT ■Non sensibilità OT ■Massima sensibilità a HCT ■Massima sensibilità a CT ■ Non sensibilità OT ■ Non sensibilità a HCT HER2+ “Triplo negativi” HER2+ HER2- 20% RE+ 70% RE-

17. “Luminali B” “Luminali A” ■ Sensibilità intermedia a CT ■ Sensibilità intermedia a OT ■ Sensibilità intermedia a HCT ■Massima sensibilità a OT ■Moderata sensibilità CT ■Non sensibilità a HCT Prognosi sfavorevole, Recidive precoci e tardive Indolente, buona prognosi Recidive tardive ■Massima sensibilità a CT ■Non sensibilità OT ■Massima sensibilità a HCT ■ Massima sensibilità a CT ■ Non sensibilità OT ■ Non sensibilità a HCT HER2+ “Triplo negativi” Aggressiva, recidive precoci Agenti anti-HER2 aumentano OS Prognosi sfavorevole Recidive precoci HER2+ HER2- 20% RE+ 70% RE-

18. RE HER2 PDGF VEGF NFB cKit FTs TKs PIK3 Ras AKT Raf MAPK mTOR Sopravvivenza Proliferazione La Trasduzione del Segnale

19. Herceptin Panerb Erlotinib Gefitinib Tamoxifen Inibitori Aromatasi Imatinib Sunitinib Bevacizumab Sunitinib Imatinib Bortezomib LI294002 Tipifarnib Lonafarnib Lapatinib Gefitinb Sunitinib GSK690693 Genisteina Everolimus Temsirolimus Sorafenib PD-0325901 AZD 6244 Sopravvivenza Proliferazione Angiogenesi La Trasduzione delSegnale RE HER2 PDGF VEGF NFB cKit FTs TKs Trattamento personalizzato PIK3 Ras AKT Raf MAPK mTOR

20. Variabili che Influenzano la Possibilità di Guarigione ■ Stadio di malattia ■ Caratteristiche genetiche e biologiche ■ Adeguatezza del trattamento ■ Condizioni associate alla paziente

21. Mammella Stadio 1 Guaribile Ghiandole linfatiche Stadio 2 Guaribile Altri organi Stadio 4 Curabile Stadio di Malattia Lo stadio è la variabile prognostica più importante

22. Loco-regionali ■Chirurgia ■Radioterapia Sistemiche ■Chemioterapia ■Ormonoterapia ■Terapie biologiche Terapie per il Carcinoma Mammario Quando indicata, la chirurgia conservativa + RT ottiene una sopravvivenza sovrapponibile alla chirurgia radicale La terapia medica precauzionale migliora la sopravvivenza

23. Fasi di applicazione del trattamento sistemico FASE MALATTIA OBIETTIVO PREVENZIONENO Prevenzione primaria ADIUVANTELOCALIZZATA Prevenzione metastasi GUARIGIONE PRIMARIA LOCALMENTE Controllo locale AVANZATA Prevenzione metastasi GUARIGIONE TERAPEUTICAMETASTATICA Qualità vita Regressione tumore Prolungamento sopravvivenza PALLIAZIONE

24. Milan Cancer InstituteAcross Studies Results 1.0 Anni ’90 Taxani .75 Anni ’80 Antracicline Anni’70 CMF Probability Relapse-Free .50 Chirurgia Popolazione non selezionata .25 years 2 3 4 5 1 1973-2005

25. Resistenti Sensibili Guarite con chirurgia adiuvante 40% 60% Recidive 20% 40% 40% a 5 anni

26. Selezione Convenzionale Definizione del rischio ■ Stato dei linfonodi ■ Dimensioni del tumore ■ Età ■ Indici cinetici ■ Recettori Ormonali ■ Stato di HER2 Identificazione subottimale dei pazienti a rischio Potere predittivo limitato Selezione del trattamento

27. Biopsia A B C Selezione del Trattamento

28. Fasi di Applicazione delTrattamento Sistemico FASE MALATTIA OBIETTIVO PREVENZIONENO Prevenzione primaria ADIUVANTELOCALIZZATA Prevenzione metastasi GUARIGIONE PRIMARIA LOCALMENTE Controllo locale AVANZATA Prevenzione metastasi GUARIGIONE TERAPEUTICAMETASTATICA Qualità vita Regressione tumore Prolungamento sopravvivenza PALLIAZIONE

29. Studio ECTOChirurgia Conservativa vs T iniziale Criteri stratificazione ■T clinico ■RE/PgR ■Centro 1 0 0 Chirurgia Primaria Chemioterapia Primaria p < 0.001 7 5 5 0 2 5 0 <3 3.1-4 4.1-5 >5 Dimensioni tumorali (cm) Gianni, 2009

30. pCR PR NR anni Risposta Patologica 20-25% Bonadonna, 2002

31. Adiuvante CH → CT Evento Anni Molti pazienti Anni Costi elevati Ricerca: complessa Tessuto alla diagnosi e (?) alla recidiva NeoAdiuvante CT → CH Risposta patologica Sett Pochi pazienti Mesi Costi contenuti Ricerca: obiettivo Tessuto pre-post terapia

32. p=0.002 p=0.003 HER2+ + H HER2+ + H p=0.29 p=0.43 HER2+ HER2+ HER2- HER2- 23% 17% 20% 16 % 43% 38% pCR t pCR Pathological Response: ITT (%) Malattia HER2+ Gianni, 2008

33. Vantaggio di Sopravvivenza nella Popolazione con Incremento di pCR 1.00 0.75 Probability EFS 0.50 HR 0.55 p value 0.0062 HR 0.56 p value 0.006 adjusted unadjusted 0.25 Patients 115112 Events 3652 0.00 0 6 12 18 24 30 36 42 Months ■CT + H ■ CT HER2+ Gianni, 2008

34. p = 0.0198 p = 0.003 p = 0.0141 NeoSphere pCR RatesITT Population Summary 50 40 30 pCR, %  95% CI 20 10 29.0 45.8 16.8 24.0 0 H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel TH THP HP TP 6 Gianni 2010

35. Data diagnosi I, G, RE, PGR, HER2, Mib TNM, CP vs CH Data terapia MascheraPC Memo per Paziente Da consegnare alla segretaria Q1 per prenotazioni ■ Sig.ra………………………………. DATA………………………. 1 Mammografia /Ecografia/ Biopsia ………………………………… Radiologia senologica, Settore x, Piano x 2 Visita collegiale ……………………………….. Settore y, piano +1, ore 8.30 Accettazione Segreteria y 3Stadiazione RX torace .………………………………… Scintigrafia ossea …………………………………. Ecografia addome …………………………………. Visita cardiologica …………………………………. Esami ematologici ...………………………………. Altro……… ………………………………… 4 Visita oncologia medica ...………………………………. Prericovero ………………………………… CALL CENTER………………… A B Copia per pz, cartella

36. Call center Radiologia 2-11 giorni ■Segreteria A. patologica Visita Collegiale Informazioni a paziente Indicazioni di cura 7 giorni ■Segreteria Stadiazione Chirurgia Chemioterapia Prima Visita 848 800 585

37. BRCA1 alterato BRCA1 normale 100 90 80 8 70 7 60 6 50 5 40 4 30 3 20 2 10 1 0 0 Probabilità di Sviluppare il Tumore della Mammella Entro i 65 Anni I tests genetici identificano la mutazione, non la malattia La mutazione BRCA spiega solo il 5% dei tumori della mammella

38. Counseling Genetico ■Identificazione paziente Psicologo Clinico Genetista ■Consulenza/ Test Genetista, biologo molecolare ■Consegna test (paziente, familiari) Genetista, oncologo, chirurgo, ginecologo, psicologo ■Tempo sufficiente per valutare ■Discussione preliminare con almeno due figure professionali ■Separatamente

39. Miglioramento delle conoscenze come presupposto per il miglioramento ■ Delle terapie ■ Della prognosi Ricerca come dovere per il beneficio del paziente ■ Data base clinici ■ Data base molecolari Studi clinici come strumento di miglioramento della prognosi ■ Accessibilità a trattamenti innovativi ■ Tutela del paziente Approccio multidisciplinare Strutture di alto profilo

40. Presidente Gianni Bonadonna La Ricerca Qualità e indipendenza della ricerca

42. Le caratteristiche molecolari influenzano la storia della malattia e il suo trattamento

43. Il Codice Genetico “Il libro” Negli esseri umani il genoma è omologo nell’99% Il libro 23 cromosomi(geni)(= i capitoli) I capitoli 48-250 x 106 nucleotidi (= le lettere) Contenuto nel nucleo della cellula In quasi tutte le cellule

44. Progetto Genoma Umano 20-25.000 geni La maggior parte silente Cromosoma X

45. Cell Nucleus ■Membrana ■Nucleo ■Citoplasma Chromosomes Geni DNA DNA

46. Aminoacidi DNA mRNA Proteine Ribosoma DNA->RNA->Proteine DNA Nucleus

47. Amino acidi DNA mRNA Proteine Ribosoma DNA Alterato = Proteina Alterata DNA Nucleus Gene