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霍奇金淋巴瘤诊治进展

霍奇金淋巴瘤诊治进展. 云南省肿瘤医院 昆明医学院第三附属医院 肿瘤化疗研究中心 沈丽达. 内容. 一、 霍奇金淋巴瘤病理分型 二、临床分期与危险因子 三、 霍奇金淋巴瘤的治疗 四、 诊断治疗中 常忽略的问题 五、 2009 版 HL-NCCN 指南 六、 2009 年 ASCO 报道. 一 . 霍奇金淋巴瘤病理分型. 1966年， Rye 分类 淋巴细胞优势型、结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞消减型 1994年 REAL 分类 淋巴细胞为主型（ lymphocyte predominance ）

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霍奇金淋巴瘤诊治进展

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  1. 霍奇金淋巴瘤诊治进展 云南省肿瘤医院 昆明医学院第三附属医院 肿瘤化疗研究中心 沈丽达

  2. 内容 一、霍奇金淋巴瘤病理分型 二、临床分期与危险因子 三、霍奇金淋巴瘤的治疗 四、诊断治疗中常忽略的问题 五、2009版HL-NCCN指南 六、2009年ASCO报道

  3. 一. 霍奇金淋巴瘤病理分型 • 1966年，Rye分类 • 淋巴细胞优势型、结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞消减型 • 1994年REAL分类 • 淋巴细胞为主型（lymphocyte predominance ） • 经典型：富于淋巴细胞的经典型HD、结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞消减型 • 1997年和2000年的WHO分类 • 将HD正式改称为霍奇金淋巴瘤（HL） • 基本沿用了REAL分类

  4. 从霍奇金氏病（HD）到霍奇金淋巴瘤（HL） • 长期以来对里-斯细胞（RS cell）的性质和起源存在争论，故一直沿用”霍奇金氏病”的名称 • 1994年Martin-Leo Hansmann，1995年Harald Stein分别在霍奇金氏病患者肿瘤组织分离的RS细胞中检测到：免疫球蛋白重链基因重排和免疫球蛋白可变区（IgV）的高度突变 • 证实了霍奇金氏病RS细胞来源于生发中心阶段的克隆性B淋巴细胞。

  5. 霍奇金淋巴瘤：WHO 2000年分类 • 结节性淋巴细胞为主型 5% （lymphocyte predominance, nodular ） • 经典型（classical Hodgkin’s lymphoma） • 富淋巴细胞的经典型HD 5% • 结节硬化型 55% • 混合细胞型 25% • 淋巴细胞消减型 2% • 未定型 5%

  6. 结节性淋巴细胞为主型（NLPHL） • 结节性淋巴细胞为主型瘤细胞的特征 • 来源于生发中心的B淋巴细胞 • 淋巴结中呈结节或结节弥漫性浸润 • 瘤细胞“L&H Cell”核大、折叠、分叶（爆米花样） • 核仁不清楚 • CD20+，CD30–，CD15– 经典型霍奇金淋巴瘤CD30+ ，CD15+

  7. 结节性淋巴细胞为主型（NLPHL） CD20+，CD30–，CD15–

  8. 经典型霍奇金淋巴瘤 Nodular sclerosing HL Mixed cellularity HL R-S cells CD15+ R-S cells CD30+

  9. 二、临床分期与危险因子 • 早期:I-ⅡA不伴RF （低危组） • 中期:I-IIA伴RF无X （高危组) • 进展期(晚期):Ⅰ-ⅡB-X；III-Ⅳ • Risk factors （RF） • 　大病灶X (>7.5-10cm；≧1/3最大胸腔截面) • 　≥ 50岁 • 　结外病变（脾累及，IV期） • B症状 • ESR ＞ 50mm/h或＞ 30mm/h伴B症状 • 　≥3病变部位

  10. HL国际预后危险因素评分（IPS） 预后好：积分0-3；预后差：积分>4

  11. 如何评估HL预后因素 • 常规临床预后参数 • 早期HL预后分组多按照EORTC的定义 • 晚期HL的国际预后指数（international Prognostic Score，IPS） • 新的预后指标 • CD15,CD20,BCL2,B2MG,可溶性CD30、IL-10和EBV 表达等；尚不成熟 • 化疗完成后或化疗2周期（PET-2）的PET 检查对晚期HL患者的预后有意义。

  12. HL国际预后危险因素与疗效

  13. 三、霍奇金淋巴瘤的治疗 HL治疗学上的发展可分为三个阶段 • 1960年~1985年 主要研究目标是提高总体生存率 • 1985年~1995年 以无病生存期、复发和拯救治疗为重要研究内容 • 1995年至今 以摸索最低治疗剂量和提高患者生活质量为主要研究内容

  14. 霍奇金淋巴瘤（HL）是一种相对少见但治愈率较高的恶性肿瘤。2008年，美国新确诊HL约8220例，死亡1350例。40年来，尚没有任何一种肿瘤的5年生存率能够超过HL，80%的HL患者可获得治愈。

  15. （一）疗效取决于病理类型和疾病分期 • 结节性淋巴细胞为主型(NLPHL)是一种发展很慢的惰性疾病 • 经典型中： • 富淋巴细胞型预后最佳 • 结节硬化型大多良好 • 混合细胞型次之 • 淋巴细胞减少型预后最差 • 临床分期目前仍采用Ann Arbor 分期法 • I~II期 早期霍奇金淋巴瘤 • III~IV期 进展期霍奇金淋巴瘤

  16. （二）结节性淋巴细胞为主型 (NLPHD)临床特点及治疗原则 • 多在ⅠA期 • 　多侵及外周淋巴结 • 　预后多良好 • ⅠA期无RF可单纯淋巴结切除 • 　等待观察 • 　或IFRT 20-30Gy • Ⅱ期以上同早期霍奇金淋巴瘤(CHL)治疗 • 　复发也可暂避免强烈治疗 • 　可选用美罗华

  17. （三）早期霍奇金淋巴瘤（CHL）的治疗 治疗趋势 • 注意在早期HL给以适量全身化疗的重要性，过去的单纯放疗普遍被整合入适当的化疗 • 放疗的剂量和照射野的调整，趋向于降低放疗的总剂量，缩小照射野的范围 • 化疗从标准的MOPP、MOPP/ABVD方案己逐渐发展到单纯采用ABVD方案

  18. 早期霍奇金淋巴瘤的治疗 • 预后好因素组 4 × ABVD + 受累野放疗 30-40Gy • 预后差因素组 6 × ABVD + 受累野放疗 30-40Gy • ABVD方案 • A：阿霉素 25mg/m2/日， D1、D15 • B：博莱霉素 10 U/m2/日， D1、D15 • V：长春花碱 6mg/m2/日， D1、D15 • D：氮烯咪胺 375mg/m2/日，D1、D15

  19. （四）进展期霍奇金淋巴瘤的治疗 • MOPP（1960’s）5年 OS 66% • ABVD（1970’s）5年 OS 73% • 是目前进展期HL的标准治疗方案 • MOPP/ABVD杂交方案疗效与ABVD方案相同 • BEACOPP（1990’s），3年 OS 91%，强化组 92% • Stanford V（1990’s）6年 EFS 89%，OS 96% • 中等强度的化疗方案，需要联合放疗进行巩固

  20. HD的标准治疗原则 分组 分期 治疗建议 预后极好早期HD 结节性淋巴细胞为主型HD， 单纯放疗 IA期，无预后不良因素 预后好早期HD 临床I-II期， 2-4周期化疗a + 受累野照射(20-36 Gy) 无预后不良因素 或放疗(化疗不能耐受时) 预后不良早期HD 临床I-II期， 4-6周期化疗b + 受累野照射(20-40 Gy) 有预后不良因素 晚期HD 临床III-IV期 6-8周期化疗c±放疗 (大肿块或残存肿瘤时做放疗) ABVD是临床各期HD的标准化疗方案，不同治疗分组的化疗方案可选择如下： a ABVD, EBVP或VBM；b ABVD, Stanford V或MOPP/ABV； c ABVD, MOPP/ABV, ChlVPP/EVA或BEACOPP加强方案。

  21. （五）复发的霍奇金淋巴瘤的治疗 • 挽救治疗

  22. 自体造血干细胞移植

  23. 霍奇金淋巴瘤新治疗方法 • 单抗： • 抗CD20单抗：结节性淋巴细胞为主型(NLPHL) • 抗CD30单抗: SGN-35 • 疫苗 LMP1多肽疫苗诱导LMP1特性的CTL • 细胞治疗 - EBV特异性细胞毒T细胞治疗（EBV-CTL） • 异基因细胞输注

  24. 新药SGN-35单周方案可行 SGN-35是一种新型以CD30为靶点，引起细胞周期停滞和凋亡的抗体-药物共轨连接剂（ADC），可选择性诱导HL和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）细胞的凋亡。

  25. SGN-35 I期临床试验 • SGN-35 每三周一次给药 • 最大耐受剂量（MTD）：1.8mg/kg • 多中心研究：纳入34例复发或难治性HL。设置6个剂量组（0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4mg/kg），第1、8、15天给药，治疗周期为28天，共2个周期。

  26. 结果 1、患者对于SGN-35 每周给药方案总体耐受； 2、最大耐受剂量（MTD）可达1.4mg/kg； 3、剂量限制性毒性（DLT）为高血糖和腹泻； 4、SGN-35的缓解率为48%，81%的患者肿瘤缩小。

  27. 四、诊断治疗中常忽略的问题 • 组织取材不当(细针穿刺不可取) • 免疫标记不全 • 临床分期不准 • 预后因素既危险因子不分析 • 治疗手段不规范 • 对心理，发育，生育和内分泌等关注不够 • 治疗费用过高 • 对生活质量不重视

  28. PET-2疗效预测价值 • Gallamini报道一组丹麦和意大利的前瞻性研究 • 260例Ⅱa期伴危险因素和Ⅱb~Ⅳ期无年龄限制的（IV 期仅占17％）HL 患者入组 • PET-2阳性 50例 19％ • IPS 0－2 分组 13% • IPS 3-7 分组 38％ • 预期2年FFS PET-2阴性组95%；阳性组28％ P＜0.01 • 多因素分析显示PET-2、IV期、>45岁具有预测作用

  29. 目前PET/CT存在的问题 • 准确性即可重复性问题？ • 关于最小残余摄取的概念尚未得到共识 • 最小残余摄取值即等于或略高于纵隔血池 • 或SUV 2.0－2.5 判断为阴性 • 价格昂贵,难于普及

  30. 如何提高HL的疗效 • 依靠病理进步 • 细化IPI,分子预后,PET2等新指标,量化风险指标 • 依据风险评估调整治疗,探索分层治疗模式 • 遵循规范化个体化治疗原则 -David Sackett 2000

  31. 五、2009版HL-NCCN指南修改 目前对于HL的临床治疗： • 一方面人们仍致力于提高晚期和复发难治患者的治愈率； • 另一方面则尽量减少治疗强度和远期并发症的发生，尤其对早中期患者。 • 最新版HL-NCCN指南主要在PET-CT应用、临床分期、预后因素、治疗后的远期毒副作用以及复发患者诊疗选择四个方面进行了修订。

  32. PET-CT应用 　　指南认为PET-CT对HL的分期更精确；若与临床 实际不符，应重视对临床和病理的评价。 Hutchings等报道，PET和PET-CT扫描分别提高 了19%和17%HL患者的分期，但也有5%患者的分期因 此而降低，最终约9%和7%的患者因疾病分期受到影 响而改变了治疗方案。 对于淋巴结病灶，PET和PET-CT的敏感性为92%， 而CT为83%；对于结外病灶，PET和PET-CT的敏感性 分别为86%和73%，而CT为37%。

  33. PET-CT应用 近期回顾性研究发现，晚期和结外HL患者经2～4周期标准剂量的ABVD 方案化疗后再行PET-CT扫描，对于决定下一步治疗及判断预后越来越显示 出一定价值； 标危和高危HL患者经2周期BEACOPP方案化疗后行PET-CT扫描，阳性 患者的进展复发率为27%，而阴性患者仅为2.3%。 因此，新指南推荐，在经典霍奇金淋巴瘤（CHL）治疗的中期进行PET- CT检查，有助于判断下一步治疗，包括局部放疗等。鉴于大多数结节性淋 巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（LPHL）都可能因PET阳性而分期过度，指南 不推荐PET-CT用于LPHL的再分期检查。

  34. PET-CT应用 新指南推荐HL患者在全部治疗结束后进行PET-CT扫描，以评价有无残留病灶，对阳性病灶可再取活检。但不推荐PET-CT用作HL的随访检查手段。

  35. 临床分期及预后因素 • 临床分期推荐：HL分为早期预后良好、早期预后不良及晚期三组。HL仍然采用Ann Arbor分期，但是新指南推荐应进一步分为： （1）早期预后良好组：即Ⅰ-Ⅱ期，无B症状或纵隔大肿块； （2）早期预后不良组：即Ⅰ-Ⅱ期伴纵隔大肿块，或伴B症 状，或有多个病灶，或血沉显著升高； （3）晚期：即Ⅲ-Ⅳ期。

  36. 预后因素推荐1 • 早期预后良好患者应用ABVD方案作为标准化疗方案。 • HL的不良预后因素不断被修订，除了纵隔大肿块、B症状，大多数临床试验所定义的Ⅰ-Ⅱ期HL的不良预后因素主要有： • ESR≥50； • ＞3个病灶； • ＞2个结外病灶； • 混合细胞型或淋巴细胞消减型； • 年龄≥40或50岁等。 　　推荐ABVD方案作为早期预后良好患者的标准化疗方案 Stanford V方案用于伴纵隔大肿块或B症状的患者。伴有 纵隔大肿块的患者，其局部复发率高达40%-50%，因此建议此 类患者在获得完全缓解后行局部放疗。

  37. 预后因素推荐2 • IPS≥4分或晚期病例采用剂量增强的BEACOPP方案 Ⅲ-Ⅳ期HL的不良预后因素包括： • 年龄≥45岁 • 男性 • Ⅳ期 • 白蛋白＜40g/L • 血红蛋白＜105g/L • 白细胞计数增高（＞15.0×109/L） • 淋巴细胞计数减少（绝对值＜0.6×109/L或者比值＜白细胞总数的8%）。 每符合一项增加1分（国际预后评分，IPS），对于IPS≥4分或者晚期病例推荐采用剂量增强的BEACOPP方案。

  38. 关注抗肿瘤治疗后的远期毒副作用 随着HL治愈率的进一步提高，抗肿瘤治疗后的远期毒副作用在长期生存的HL患者中愈发凸显，因此新指南建议患者到肿瘤专科医院进行随访。

  39. 指南建议1 HL患者在治疗结束10年后，继发第二肿瘤的发病率明显高 于普通人群，其中肺癌和乳腺癌是最常见的继发肿瘤，因此建 议患者每年应进行胸片或CT筛检。 接受非烷化剂化疗、未行放疗、无其他高危因素的患者，在 治疗结束5年后是否还需每年进行胸部影像学检查可据具体情况 而定。 女性患者应每月自检乳腺，每年进行乳腺健康查体。接受胸 部或腋窝放疗的患者，在治疗结束后8-10年或40岁后应每年进 行乳腺核磁共振成像（MRI）筛检。

  40. 指南建议2 纵隔放疗和蒽环类药物化疗是诱发HL患者心 血管疾病的高危因素，放疗导致的心脏毒性常 在治疗结束后5-10年显现。然而，该患者群 出现心血管症状的年龄明显提前 因此在每年体检中应提高其对心血管并发 症的警惕意识，注意监测血压、心脏B超、心 电图。

  41. 指南建议3 据报道，约50%长期生存的HL患者可合并 甲状腺功能减低，曾接受颈部和上纵隔放疗的 患者，其发生率更高，因此建议HL患者每年体 检时增加对甲状腺功能的检测。

  42. 指南建议4 持续骨髓抑制、免疫功能低下、生殖问 题、心理疾病等也是常见的肿瘤治疗后远 期并发症，对这些患者的随访和筛检措施 目前尚未获得共识，各医学机构可根据实 际情况而定。

  43. 复发患者建议重取病理活检 新指南还特别强调，由于HL存在病理学转 化的可能，因此，对于HL复发患者，建议重新 取病理活检，并在其二线治疗方案中增加C- MOPP[环磷酰胺（CTX）、氮芥、长春新碱 （VCR）、甲基苄肼（PCB）、泼尼松 （PDN）]和ChIVPP（苯丁酸氮芥、长春碱、 甲基苄肼、泼尼松）方案。

  44. 六、2009年ASCO报道 （一）、针对早期预后不良的霍奇金淋巴瘤，GHSG HD14临床试验比较： 4个周期ABVD方案 2个周期BEACOPP强化方案（BE）序贯2个周期ABVD方案 结果：中期分析疗效 1、强化方案似乎可以带来更多的获益； 2、2×BE+2×ABVD的无进展生存（PFS）优于4×ABVD； 3、选择化疗方案时应考虑毒性。

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