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第十章 生物碱

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第十章 生物碱. 生物碱 ( alkaloids ) 是指存在于生物体内一类 含有氮原子 的有机化合物。 生物碱大多具有碱性并多具有复杂的氮杂环结构。在生物体内还有一些具有生物活性的含氮有机化合物,如 氨基酸 、 肽类 、 蛋白质 和 B 族维生素 等,不属于生物碱的范围。 生物碱主要分布于植物界,少数动物体中也有生物碱,如蟾酥毒汁中的蟾酥碱。. 生物碱在植物体中多以 有机酸盐 的形式存在,少数以无机酸盐形式存在,碱性极弱的则以游离形式存在,少数生物碱以苷类形式存在。. 第一节 结构与分类. 按氮原子是否结合在环上可分为两大类:有机胺类和氮杂环类:

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第十章生物碱

生物碱(alkaloids)是指存在于生物体内一类含有氮原子的有机化合物。

生物碱大多具有碱性并多具有复杂的氮杂环结构。在生物体内还有一些具有生物活性的含氮有机化合物,如氨基酸、肽类、蛋白质和B族维生素等,不属于生物碱的范围。

生物碱主要分布于植物界,少数动物体中也有生物碱,如蟾酥毒汁中的蟾酥碱。

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生物碱在植物体中多以有机酸盐的形式存在,少数以无机酸盐形式存在,碱性极弱的则以游离形式存在,少数生物碱以苷类形式存在。生物碱在植物体中多以有机酸盐的形式存在,少数以无机酸盐形式存在,碱性极弱的则以游离形式存在,少数生物碱以苷类形式存在。
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第一节结构与分类

按氮原子是否结合在环上可分为两大类:有机胺类和氮杂环类:

一、有机胺类生物碱

结构特征:氮原子不结合在环状结构内,此类生物碱数目不多。 如:

麻黄碱

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二、氮杂环类生物碱

结构特征:氮原子结合在环状结构内。其中大多为五元、六元氮杂环衍生物。

(一)五元氮杂环类生物碱

基本结构为吡咯和四氢吡咯

吡咯 四氢吡咯

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1.简单吡咯类该类生物碱结构简单,数目较少。如益母草中具有祛痰止咳作用的水苏碱(stachydrine)

水苏碱 吡咯里西啶 阔叶千里光碱

2.吡咯里西啶类结构特征为两分子吡咯共用一个氮原子的稠环化合物,多与有机酸以双内酯形式缩合。如具有阿托品样活性的阔叶千里光碱。

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3.吲哚类结构特征为苯并吡咯。如具有兴奋子宫作用的麦角新碱(ergometrine)3.吲哚类结构特征为苯并吡咯。如具有兴奋子宫作用的麦角新碱(ergometrine)

吲哚 麦角新碱

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(二)六元氮杂环类生物碱

基本结构为吡啶和六氢吡啶(哌啶)。此类生物碱衍生物数量较多。

吡啶 哌啶

1.简单吡啶类

如具有驱绦虫作用的槟榔碱(arecoline)烟草中杀虫成分烟碱(nicotine)。

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槟榔碱烟碱

2.喹诺里西啶类结构特征为两个哌啶共用一个氮原子的稠环化合物。如苦参中的苦参碱(matrine)和氧化苦参碱(oxymatrine)。

喹诺里西啶 苦参碱 氧化苦参碱

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3.喹啉类结构特征为苯并吡啶(氮原子在α-位)。如抗疟药奎宁(quinine)。3.喹啉类结构特征为苯并吡啶(氮原子在α-位)。如抗疟药奎宁(quinine)。

喹啉 奎宁

4.异喹啉类结构特征为苯并吡啶(氮原子在β-位)。本类衍生物结构较多,又可分为:

(1)简单异喹啉:如存在于鹿尾中的降压成分萨苏林(salsoline)。

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异喹啉 萨苏林R=H

萨苏里丁R=CH3

(2)苄基异喹啉:有单或双苄基异喹啉衍生物。如具有解痉作用的罂粟碱(papaverine)

罂粟碱

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(3)原小檗碱型:结构特征为两分子异喹啉共用一个氮原子的稠环化合物。如抗菌药物小檗(berberine)。(3)原小檗碱型:结构特征为两分子异喹啉共用一个氮原子的稠环化合物。如抗菌药物小檗(berberine)。

原小檗碱 小檗碱

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5.莨菪烷类 结构特征为莨菪烷衍生物莨菪醇与有机酸缩合的酯。如茄科植物中具有解痉作用的莨菪碱(hyoscyamine)、东莨菪碱(scopolamine)。

莨菪烷 莨菪碱(阿托品)

东莨菪碱

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6.吗啡烷类结构特征为哌啶环垂直与多氢菲稠合。如吗啡(morphine)与可待因(codeine)。

吗啡烷吗啡

(三)其他结构类型生物碱

常见的结构类型有嘌呤(咖啡碱)、喹唑啉(常山碱)、咪唑(毛果芸香碱)、吡嗪(川芎嗪)、萜类(乌头碱,见本章实例)、大环类(美登木碱,见第一章绪论)、异甾类(贝母碱)等。

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第二节理化性质

一、性状

大多数生物碱是有一定的形状和熔点的结晶型固体粉末,少数生物碱为非结晶形粉末或液体,如槟榔碱、烟碱等在常温下是液体。

液体生物碱有一定沸点,能随水蒸气蒸馏。少数小分子、游离状态生物碱具有挥发性和升华性。如咖啡碱具有升华性,麻黄碱能随水蒸气蒸馏。

大多数生物碱为无色物质,少数含有较长共轭体系的如小檗碱为黄色、血根碱为红色 。生物碱多具苦味或辛味,个别生物碱具有甜味,如甜菜碱。含有手性碳原子的生物碱,由于分子不对称性而具有旋光性。

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二、酸碱性

(一)生物碱的碱性概念及碱性强弱的表示方法

1.生物碱的碱性概念

生物碱分子中含有氮原子,氮原子最外层电子结构中有一对2S2电子,能与酸中的质子(H+)以配位键的形式结合成盐,所以具有碱性。

2.碱性强弱表示方法

生物碱的碱性强弱可以用其共轭酸盐的pKa值 表示。一般情况下,pKa<2为极弱碱,pKa2~7为弱碱,pKa7~11为中强碱,pKa>11为强碱。

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(二)生物碱的碱性与分子结构的关系

生物碱的碱性强弱主要取决于分子结构中氮原子的电子云密度,若电子云密度升高,则碱性增强,反之碱性下降。

1.氮原子的杂化方式

杂化轨道中P轨道的成分增多、能量升高,成对电子的能量也随之升高,易接受质子,碱性增强。故碱性为sp3>sp2>sp。季铵碱分子中的氮原子最外层有九个电子,,极易给出一个电子达到稳定结构,所以碱性强(pKa>11)。

2.诱导效应

氮原子连接供电子基如烷烃时,碱性增强。而氮原子附近有吸电子基时,则碱性下降。

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3.共轭效应 吸电子共轭效应使氮原子上的电子云密度降低,造成碱性减弱。供电子共轭效应使碱性增强。如含胍基生物碱呈强碱性。

4.空间效应 如果氮原子周围的取代基分子较大,对氮原子构成屏蔽作用,使氮原子难于接受质子,造成碱性降低。

5.氢键效应 生物碱的共轭酸盐若能生成稳定的分子内氢键(与含氧基团),则共轭酸的酸性较弱,其共轭碱的碱性较强。

综上所述,生物碱结构中的碱性基团与碱性强弱之间的关系为:胍基>季铵碱>脂肪胺和脂杂环>芳胺和吡啶环>多氮同环芳杂环>酰胺基和吡咯环。

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三、溶解性

根据生物碱的溶解性质可将生物碱及其盐分成水溶性和脂溶性两类。

(一)脂溶性生物碱

大多数游离的脂肪胺、芳香胺、酰胺类为脂溶性生物碱。

(二)水溶性生物碱

(1)含有季铵、胍基或氮氧化物(如氧化苦参碱)的生物碱

(2)小分子、极性强的生物碱

(3)生物碱盐

(4)两性生物碱:既可溶于酸水又可溶于碱水。

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第三节检识方法

一、沉淀反应

生物碱在酸水中或稀醇中与某些试剂生成难溶于水的复盐或配合物的反应,称为生物碱沉淀反应。大多数生物碱能发生沉淀反应(个别如麻黄碱、咖啡碱不反应)。大多数沉淀反应在酸性水溶液中进行(个别如苦味酸在中性条件进行)。

生物碱沉淀试剂根据生成物不同可分成三种类型:一是生成不溶性盐类,属于该类试剂有硅钨酸试剂、苦味酸试剂、磷钼酸试剂等;二是生成疏松的配合物,如碘-碘化钾试剂;三是生成不溶性加成物,如碘化铋钾、碘化汞钾等一些重金属盐类。

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二、显色反应

某些试剂能与一些生物碱反应生成有颜色的溶液,该类反应称为生物碱显色反应,所使用的化学试剂称为生物碱显色试剂。

三、色谱检识

(一)生物碱的薄层色谱

1.吸附薄层色谱法 极性吸附剂一般用来分离和检识弱极性和中等极性的生物碱,常用的极性吸附剂有硅胶和氧化铝。活性炭等非极性吸附剂常用于分离极性较强的生物碱。生物碱薄层色谱所用流动相系统有中性和碱性两种。

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2.分配薄层色谱法

常选用硅胶、纤维素为支持剂,以甲酰胺为固定相的薄层色谱,适于分离弱极性和中等极性的生物碱,移动相采用氯仿为主的溶剂系统(先用固定相饱和);以水为固定相的薄层色谱,适于分离检识水溶性的生物碱(盐),可用BAW系统展开。

(二)纸色谱

生物碱的纸色谱固定相常用水、甲酰胺或缓冲溶液。

(三)高效液相色谱法

高效液相色谱法对结构相似的生物碱的分离检识可获得满意的效果。

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第四节提取与分离方法

一、提取方法

(一)水或酸水提取法

此法适用于水溶性生物碱及生物碱盐的提取。酸水提取液可以采用下列方法进一步处理。

1.阳离子树脂交换法 ,2.萃取法

(二)醇类溶剂提取法

醇类提取法适用于各种极性生物碱的提取。

(三)亲脂性有机溶剂提取

水溶性生物碱不适用此法。此法提取需先用氨水、石灰乳将药材粗粉湿润膨胀,同时使药材中生物碱盐转变为游离形式再用亲脂性有机溶剂提取。

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二、分离方法

常用的分离方法有萃取法、沉淀法、盐析法、结晶法、色谱法等。

(一) 总生物碱的初步分离

生物碱的初步分离应用最多的方法是根据生物碱的碱性强弱、酚羟基的有无及溶解性能,将生物碱初步分成弱碱性生物碱、中强碱性生物碱和强碱性生物碱、水溶性生物碱和酚性、非酚性生物碱五类。

(二)生物碱单体的分离

1.利用生物碱的碱性差异进行分离常用pH梯度萃取法。

2.利用总碱中各生物碱(盐)极性差异进行分离

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3.利用生物碱的特殊官能团进行分离

4.利用色谱法进行分离

5.水溶性生物碱的分离水溶性生物碱可用萃取法处理,但很难将水溶性杂质去除。常采用下列方法除去水溶性杂质。

(1)沉淀法(是在水溶液中加生物碱沉淀试剂,使水溶性生物碱产生沉淀与水溶性杂质分离)

(2)溶剂法(是在生物碱的碱水溶液中加入正丁醇等有机溶剂进行萃取分离 )

(3)离子交换树脂法

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第五节结构测定

生物碱的结构测定常用的化学方法有Hofmann降解反应、Emde降解反应等,物理测定法有UV、IR、MS、NMR等。本节介绍化学降解反应。

一、霍夫曼降解反应

霍夫曼降解反应是最为重要的C-N键裂解反应,发生的必要条件是氮原子的β-位应有质子。非季铵碱应先用碘甲烷和氧化银进行彻底甲基化,生成季铵碱后再进行霍夫曼降解。

霍夫曼降解每次只能使一个C-N键断裂。

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第六节实例

一、麻黄

麻黄为麻黄科植物草麻黄Ephedra sinica、木贼麻黄E. equisetina和中麻黄E. intermedia的干燥草质茎。

麻黄中主要成分为生物碱,含量在1%~2%之间,另外还含有苄甲胺、儿茶酚、鞣质及少量挥发油等。

麻黄碱为无色蜡状固体或晶形固体 ,由乙醚结晶出来的伪麻黄碱为长斜方形晶体。两者都有挥发性,可随水蒸气蒸馏而不分解。盐酸麻黄碱为无色针状结晶,无挥发性。草酸麻黄碱的水溶性小于草酸伪麻黄碱,麻黄碱碱性小于伪麻黄碱。

检识反应有:1.生物碱沉淀反应 2.二硫化碳-硫酸铜反应 3.硫酸铜-氢氧化钠反应

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麻黄碱和伪麻黄碱的提取分离

1.溶剂提取法 麻黄碱和伪麻黄碱在植物中以盐的形式存在,可用水浸煮提取。水提液可碱化至pH11~12后用甲苯萃取,在甲苯溶液中加草酸水溶液萃取,使麻黄碱与伪麻黄碱转变成草酸盐,由于二者溶解性不同,加以分离。

2.水蒸气蒸馏法 药材加碱碱化后用水蒸气蒸馏提取。根据二者草酸盐水溶性不同加以分离。

3.离子交换法 首先用酸水溶液将麻黄碱与伪麻黄碱从植物体中提取出来,然后将酸性水溶液通过强酸型阳离子交换树脂加以分离。

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二、黄连

黄连为毛茛科植物黄连Coptis chinensis 、三角叶黄连C.deltoidea或云连C.teeta的根茎。

黄连的有效成分主要是生物碱,含量1%~8%,已分离得到的生物碱有小檗碱、掌叶防己碱、黄连碱、甲基黄连碱、药根碱、表小檗碱、木兰碱等。小檗碱占多数。

小檗碱为黄色针状结晶。盐酸小檗碱为黄色小针状结晶,味极苦。在季铵式小檗碱的水溶液中加入过量的碱则生成醇式(叔胺)和醛式(仲胺)小檗碱的沉淀。

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季铵式小檗碱水溶性较好,叔胺和仲胺小檗碱,亲脂性强,难溶于水,易溶于有机溶剂中。小檗碱的盐酸盐在冷水中溶解度小,可溶于沸水,几乎不溶于乙醇,小檗碱的硫酸盐、磷酸盐在水中溶解度较大,有机盐较难溶解。季铵式小檗碱水溶性较好,叔胺和仲胺小檗碱,亲脂性强,难溶于水,易溶于有机溶剂中。小檗碱的盐酸盐在冷水中溶解度小,可溶于沸水,几乎不溶于乙醇,小檗碱的硫酸盐、磷酸盐在水中溶解度较大,有机盐较难溶解。

小檗碱为季铵型生物碱,呈强碱性。

检识反应有:

1.生物碱沉淀反应 2.丙酮试验 3.漂白粉试验 4.没食子酸试验

黄连中小檗碱含量较高,但由于小檗碱用量相当大,且由于成本限制,工业生产可以采用黄柏和三颗针进行提取。

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三、防己

防己是防己科千金属植物粉防己Stephania tetrandra的根。

防己中的有效成分是生物碱,现已分离出5~6种生物碱,其中主要为粉防己甲素;其次是粉防己乙素;轮环藤酚碱。三者均为白色结晶。

从丙酮中重结晶出来的粉防己甲素具有双熔点。粉防己甲素和乙素具中等强度碱性,轮环藤酚碱具强碱性。

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粉防己甲素和乙素均为脂溶性,且粉防己甲素极性小于乙素(含隐性酚羟基),轮环藤酚碱为水溶性生物碱。粉防己甲素和乙素均为脂溶性,且粉防己甲素极性小于乙素(含隐性酚羟基),轮环藤酚碱为水溶性生物碱。

检识反应有:

(1)生物碱沉淀及显色反应 (2)钼硫酸试剂反应 (3)三氯化铁试剂反应

防己中生物碱的提取和分离主要采用酸提碱沉法进行提取,根据三种生物碱溶解性的差异,配合溶剂法进行分离。

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四、苦参

苦参为豆科植物苦参Sophora flavescens的干燥根。

苦参中生物碱主要是苦参碱和氧化苦参碱。除此之外还含有羟基苦参碱、N-甲基金雀花碱等多种生物碱。

苦参碱有α-、β-、γ-、δ-四种形态。除γ-苦参碱为液体外,都为结晶体。氧化苦参碱为无色正方体状结晶(丙酮)。

苦参碱既可溶于水,又能溶于氯仿、乙醚、苯、二硫化碳等亲脂性溶剂。氧化苦参碱亲水性更强,易溶于水,可溶于氯仿,难溶于乙醚。苦参中生物碱的极性顺序是:氧化苦参碱>羟基苦参碱>苦参碱。

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苦参碱、氧化苦参碱和羟基苦参碱具有内酰胺结构,可水解生成羧酸衍生物,酸化后又脱水环合为内酰胺结构。苦参碱和氧化苦参碱可以通过氧化还原反应相互转化。苦参碱、氧化苦参碱和羟基苦参碱具有内酰胺结构,可水解生成羧酸衍生物,酸化后又脱水环合为内酰胺结构。苦参碱和氧化苦参碱可以通过氧化还原反应相互转化。

苦参中所有生物碱均具有较强的碱性。

检识方法主要有生物碱沉淀反应和薄层色谱法。

苦参中生物碱的提取分离:

苦参以酸水渗滤,将渗滤液通过阳离子交换树脂提取总生物碱,然后利用总碱中各种生物碱的极性差异采用溶剂法和色谱法进行分离。

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五、川乌

川乌为毛茛科植物乌头Aconitum carmichaeli的块根,其子根为附子。

川乌和附子主要有效成分为生物碱,约有400多种,属于四环或五环二萜衍生物,较重要和含量较高的生物碱有乌头碱、次乌头碱、和美沙乌头碱。

乌头中的生物碱都具有较好的结晶形态。乌头碱、次乌头碱、美沙乌头碱亲脂性较强,难溶于水,微溶于石油醚。三者生物碱的盐酸盐均可溶于水。次级碱亲脂性较原生物碱弱。

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乌头碱、次乌头碱、美沙乌头碱等为双酯型生物碱,可以发生水解反应。乌头碱、次乌头碱、美沙乌头碱等为双酯型生物碱,可以发生水解反应。

乌头类生物碱的检识方法有:

1.生物碱的沉淀反应及显色反应 2.高锰酸钾试验 3.异羟肟酸铁试验