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Les interactions médicamenteuses. Hôpital Riviera, site du Samaritain 21 janvier 2004 Dr C. Schäli, Pharmacien-chef, PHEL. Sommaire. Introduction Interactions pharmacocinétiques rôle de la p-glycoprotéine (MDR = multi-drug-resistence) Signification clinique Exemples.

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Presentation Transcript
les interactions m dicamenteuses

Les interactions médicamenteuses

Hôpital Riviera, site du Samaritain21 janvier 2004

Dr C. Schäli, Pharmacien-chef, PHEL

sommaire
Sommaire
  • Introduction
  • Interactions pharmacocinétiques
  • rôle de la p-glycoprotéine (MDR = multi-drug-resistence)
  • Signification clinique
  • Exemples
introduction d finitions
Introduction: Définitions
  • « Interaction » médicamenteuse 
    • L ’effet d ’un médicament est augmenté ou diminué par la présence d ’un autre médicament, de nourriture, de boisson…..
    • Le terme d ’« interaction » est réservé pour décrire des événements se passant à l ’intérieur de l ’organisme
  • « Incompatibilité » entre 2 médicaments
    • réaction physico-chimique entre deux médicaments mélangés dans une seringue ou une perfusion --> précipité, coloration, inactivation…..
introduction incidence d interactions
Introduction: Incidence d ’interactions
  • Incidence importante chez les personnes âgées, car systèmes d ’élimination moins performants.
    • Sur 1000 patients gériatriques hospitalisés:
      • 5,1 médicaments en moyenne,
      • 60% exposés à une ou plusieurs interactions potentielles et 15% ont souffert d ’effets indésirables cliniquement significatifs (Doucet, J Am geriatr.soc 1996; 44:944
    • Cause fréquente d ’hospitalisation
      • (Jankel, Drug Saf 1993; 9:51
m canismes des interactions m dicamenteuses
Mécanismes des interactions médicamenteuses
  • La grande majorité des interactions peuvent être classées en 2 grandes catégories:
    • Interactions pharmacocinétiques (absorption, distribution, métabolisme, élimination)
    • Interactions pharmacodynamiques
interactions pharmacocin tiques absorption
Interactions pharmacocinétiques: Absorption
  • Diminution de la solubilité par formation de complexes: diminution de l ’absorption
    • chélation des fluoroquinolones (CIPROXINE , NOROXINE ) par Ca, Mg, Fe, Al.--> Exemples: Antiacides (ALUCOL , RENNIE) ou antianémiques (TARDYFERON  ), lait (!)
      • administrer l ’antibiotique 2-3 heures avant ou après l ’antiacide ou le complément de fer.
interactions pharmacocin tiques distribution
Interactions pharmacocinétiques: Distribution

Interactions dues à la liaison aux protéines plasmatiques

  • Une partie du médicament peut être  fortement liée à des protéines plasmatiques (albumine) : exemple SINTROM : > 99% des molécules sont liées.
  • Seule la partie libre peut exercer un effet pharmacologique
  • Le Sintrom peut être déplacé de ses sites de liaison: --> augmentation de la fraction libre du médicament et effet anticoagulant augmentée. Cependant, la fraction libre est maintenant exposée au métabolisme et à l ’élimination….. cliniquement peu relevant
interactions pharmacocin tiques m tabolisme
Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme
  • la plupart des médicaments sont éliminés de l ’organisme après avoir été transformés par des enzymes en molécules plus hydrosolubles, plus facilement éliminés par les reins: --> métabolisme (biotransformation):
    • Quelques réactions ont lieu dans le sang, les reins, l ’intestin, la peau mais surtout
    • dans le foie --> enzymes microsomales: Cytochrome P450 (CYP)
interactions pharmacocin tiques m tabolisme 2
Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (2)
  • Cytochrome P450
    • pas une seule enzyme, mais 12 isoformes identifiées c/o l ’homme impliquées dans les réactions métaboliques. ex, CYP3A4 (50%), CYP2D6 (30%) CYP2C9 (10%) ….
    • Responsables de > 90% des réactions chimiques (oxydation, réduction, hydrolyse……).
    • voir tableau Cytochrome P450
interactions pharmacocin tiques m tabolisme 3
Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (3)
  • Les substrats de ces enzymes peuvent inhiber ou (plus rarement) induire les CYP.
  • Attention particulière aux médicaments qui inhibent ou induisent les cytochromes de la sous-famille 3A, car de très nombreux médicaments sont substrat de CYP 3A
interactions pharmacocin tiques m tabolisme 4
Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (4)

Inhibition de CYP450

  • Exemple 1: interactions avec cisapride (Prepulsid)

cisapride

Taux plasmatique

de cisapride

CYP 450

3A4

Torsades de pointe

ketoconazole

erythromycine

diltiazem

itraconazole

autres

Inhibiteurs du CYP3A4

interactions pharmacocin tiques m tabolisme 5
Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (5)

Inhibition de CYP450

  • Exemple 2: interactions avec les statines

simvastatine

(pravastatine)

Taux plasmatique

de statines

CYP 450

3A4

Rhabdomyolyse

ketoconazole

erythromycine

diltiazem

itraconazole

pamplemousse

Inhibiteurs du CYP3A4

interactions pharmacocin tiques m tabolisme 6
Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (6)

Inhibition de CYP450

  • Exemple 3: interactions avec divers substrats du CYP 2C9

diclofenac

acenocoumarol

phénytoine

Taux plasmatique de diclofénac,

acénocoumarol phénytoine,

CYP 450

2C9

fluvastatine

Inhibiteur du CYP 2C9

interactions pharmacocin tiques m tabolisme 7
Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (7)

Inhibition de CYP450

  • Exemple 4: interactions avec fluoxétine et méthadone

Halopéridol

Taux plasmatique de halopéridol

CYP 450

2D6

Diminuer la dose!

fluoxétine ++

méthadone +

Inhibiteurs du CYP 2D6

interactions pharmacocin tiques m tabolisme 8
Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (8)
  • Résumé: inhibition du CYP450
    • l ’élimination des substrats du CYP est ralentie en présence d ’inhibiteur du CYP avec une augmentation du taux plasmatique du substratL ’impact réel dépendra de:

a) l ’importance relative de la voie d ’élimination inhibée et

b) des concentrations plasmatiques de l ’inhibiteur.

    • Si le traitement inhibiteur est stoppé, l ’activité du CYP retourne à la normale après l ’élimination de l ’inhibiteur (4 xT1/2) ou, si l ’inhibition est irréversible (jus de grapefruit), après nouvelle synthèse de CYP (T1/2 de synthèse de CYP3A4 = 8 heures)
interactions pharmacocin tiques m tabolisme 9
Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (9)

Induction de CYP450

  • Exemple 1: interactions avec millepertuis, rifampicine et rifabutine

cyclosporine

élimination de cyclosporine accélérée

CYP 450

3A4

augmenter la dose pour éviter rejet,TDM

Millepertuis ++

rifampicine ++

rifabutine +

Inducteurs du CYP 3A4

interactions pharmacocin tiques m tabolisme 10
Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (10)

Induction de CYP450

  • Exemple 2: interactions avec phénobarbital

Acenocoumarol

Ethinylestradiol

 (pilule)

augmenter la dose du SINTROM

- élimination de acenocoumarol accélérée

- pilule inactive

CYP 450

2C9

Précautions

supplémentaires

phénobarbital

phénytoine

carbamazepine

Inducteurs du CYP 2C9

interactions pharmacocin tiques m tabolisme 11
Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (11)
  • Résumé: induction du CYP
    • L ’élimination des substrats du CYP est accélérée, en présence d ’inducteurs enzymatiques. Inducteur se lie à un récepteur nucléaire qui règle l ’expression du CYP --> augmentation de l ’activité enzymatique (induction)
    • Les doses de substrat doivent être + ou - fortement augmentées pour obtenir l ’effet pharmacologique voulu.
    • Si le traitement inducteur est stoppé, l ’activité du CYP retourne progressivement à la normale (>2 semaines) Les doses de substrat doivent être abaissées pour éviter d ’atteindre des doses toxiques.
interactions pharmacocin tiques adme m tabolisme 12
Interactions pharmacocinétiques: (ADME) Métabolisme (12)
  • Polymorphisme génétique
    • p.ex. CYP2D6: 3-10% de la population ne disposent pas de cette enzyme. Conséquences:
    • sont incapables de métaboliser la codéine en morphine! --> effet du CO-DAFALGAN peu différent de celui du DAFALGAN seul.
    • Influence la demi-vie. Ex.: métoprolol (BELOC, LOPRESOR)
      • T1/2 : 3-4 heures --> 7-9 heures
interactions pharmacocin tiques m tabolisme 13
Interactions pharmacocinétiques: Métabolisme (13)

Codeine

Dextromethorphan

Tricycliques

Captopril

Flécainide

Autres

  • « Poor metabolizers »

Cyp 2D6

3-10% blancs

0-2% noirs /

asiatiques

CYP 2C19

2-5% blancs

noirs

18-23%

asiatiques

Oméprazole autres

CYP 1A2

12% blancs

noirs

asiatiques

Caféine

théophylline

paracetamol

propranolol

autres

Phénotypes du CYP450

interactions au niveau des prot ines mdr et p glycoprot ine p gp 1
Interactions au niveau des protéines MDR et p-glycoprotéine (p-GP) (1)
  • P-glycoprotéine (une des protéines de transport MDR= multidrug resistance)
    • protéine de transport trans-membranaire ATP-dép.
    • présente au niveau:
      • des cellules intestinales (jejunum, colon --> limitation de l ’absorption)
      • de tubules rénaux (excrétion accrue)
      • des canalicules biliaires (excrétion accrue)
      • de la barrière Hémato-encéphalique (protection du cerveau)
interactions au niveau de prot ines mdr et p glycoprot ine p gp 2
Interactions au niveau de protéines MDR et p-glycoprotéine (p-GP) (2)
  • MDR responsable d ’ env. 50% des échecs thérapeutiques avec cytostatiques: la cellule se protège des cytostatiques en augmentant l ’expression de la p-GP--> Cyto. expulsé de la cellule
  • Nouvelle approche : développer des inhibiteurs de la p-GP responsable de MDR qui empêchent le cytostatique d ’être expulsé de la cellule.
  • En phase de développement: valspodar (déjà utilisé en association avec des taxanes)
interactions au niveau de prot ines mdr et p glycoprot ine p gp 3
Interactions au niveau de protéines MDR et p-glycoprotéine (p-GP) (3)
  • Inhibition de p-GP --> augmentation de l ’absorption dans l ’intestin, facilite la distribution, diminue l ’excrétion hépatique et rénale--> augmentation du taux plasmatique!
      • Inhibiteurs : ciclosporine, vérapamil, amiodarone, antifongiques azolés, macrolides
      • Exemples:
      • 2 cas décrits d ’intoxication par digoxine chez des patients sous roxithromycine. Réversible après arrêt du macrolide.
      • Taux plasmatique de digoxine peut doubler sous amiodarone ou vérapamil.
interactions au niveau de prot ines mdr et p glycoprot ine p gp 4
Interactions au niveau de protéines MDR et p-glycoprotéine (p-GP) (4)
  • Stimulation de p-GP :
    • diminution de la concentration intracellulaire (méchanismes de résistance aux Cytostatiques)
    • élimination accrue des substrats
  • Inducteurs: rifampicine
    • Exemple: rifampicine + digoxine: digoxinémie diminuée

--> Analogies avec induction/inhibition de CYP450--> confusion dans l ’interprétation des interactions.

interactions pharmacocin tiques excr tion
Interactions pharmacocinétiques: Excrétion
  • Interactions au niveau de l ’élimination
    • A l ’exception des anesthésiques par inhalation éliminés par voie pulmonaire, la plupart des médicaments sont éliminés par la bile ou par l ’urine.
    • Mécanismes d ’excrétion rénale:
      • filtration glomérulaire,
      • réabsorption et
      • sécrétion tubulaire (transport actif)
interactions pharmacocin tiques excr tion 2
Interactions pharmacocinétiques: Excrétion (2)
  • Filtration : toute molécule de petite taille est filtrée par le glomérule et pénètre ainsi dans le tubule rénal.
    • (Insuffisance rénale: filtration m)
  • Réabsorption: importance dépend du pH de l ’urine tubulaire. --> on peut influencer la réabsorption en modifiant le pH urinaire.
interactions pharmacocin tiques adme excr tion 3
Interactions pharmacocinétiques: (ADME): Excrétion (3)
  • Changement du pH urinaire
    • urine alcaline --> administration de bicarbonate: augmentation de l ’élimination des substances acides: salicylate, barbituriques
    • urine acide --> administration de chlorure d ’ammonium:

augmentation de l ’élimination des substances basiques: opiacés

    • Utilisé parfois en cas d ’intoxication
interactions pharmacocin tiques excr tion 4
Interactions pharmacocinétiques: Excrétion (4)
  • Compétition pour la sécrétion tubulaire active
    • probenecide bloque la sécrétion tubulaire de nombreuses substances acides: indométhacine, salicylate, pénicilline --> élimination rénale diminuée. T1/2 augmentée
interactions relevance clinique
Interactions : Relevance clinique?
  • Relevance clinique?
    • Critères importants:
      • marge thérapeutique étroite
      • taux plasmatiques minimaux nécessaires (Ab)
      • situation clinique du patient
      • âge du patient (fct. rénale, fct. hépatique diminués)
    • Possibilités si l ’interaction est inévitable:
      • augmenter les contrôles ( ECG, Quick, électrolytes, TDM)
interactions conclusions
Interactions : Conclusions
  • Très nombreuses possibilités d ’interactions, difficiles à mémoriser

Interactions cliniquement relevantes avec : antiépileptiques, dérivés coumariniques, glycosides cardiaques, amiodarone, théophylline, cyclosporine.

interactions exemples
Interactions : Exemples

M. Z, 1907

Prépulsid 5 mg

1 cpr. 3x/j

Klacid 250

1 cpr 2x/j

Bexine sirop1 mesurette matin et soir

Dafalgan 500 mg

jusqu ’à 6 cpr / jour

Melleril 25

1 cpr. 3x/j

Stilnox

1 cpr. au coucher

interactions exemples1
Interactions : Exemples

Mme. T, 1922

Co-Dafalgan1 cpr 4x/j

Digoxine 0.125 mg1 cpr 5j/7

Isoptin retard 120 mg1 cpr 2x/j

Deroxat 20 mg1 cpr le matin

Seresta 15 mg1 cpr 3x/j

interactions exemples2
Interactions : Exemples

1) clarithromycine: inhibiteur CYP 3A4 augmente taux plasmatique de cisapride et du zolpidem

(torsades de pointe, chutes)

2) thioridazine: inhibiteur CYP2D6

augmente taux plasm. dextrométhorphane(dépression respiratoire, constipation)

M. Z, 1907

Prépulsid 5 mg

1 cpr. 3x/j

Klacid 250

1 cpr 2x/j

Bexine sirop1 mesurette matin et soir

Dafalgan 500 mg

jusqu ’à 6 cpr / jour

Melleril 25

1 cpr. 3x/j

Stilnox

1 cpr. au coucher

interactions exemples3
Interactions : Exemples

1) verapamil: inhibiteur p-GPaugmente taux plasmatique de digoxine

(nausée, vomissements…)

2) paroxetine: inhibiteur CYP2D6

empèche la transormation de codéine en morphine. (Pas + d ’effet antalgique que avec Dafalgan seul)

Mme. T, 1922

Co-Dafalgan1 cpr 4x/j

Digoxine 0.125 mg1 cpr 5j/7

Isoptin retard 120 mg1 cpr 2x/j

Deroxat 20 mg1 cpr le matin

Seresta 15 mg1 cpr 3x/j