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第四章 药物含量测定方法与验证

第四章 药物含量测定方法与验证. 第一节 定量分析方法的分类与特点. 一、容量分析法. （一）容量分析法的特点与适用范围 方法简便易行，仪器价廉易得、 操作简便、快速 方法耐用性高 结果准确、相对误差 <0.2 ％ 专属性差 适用于化学原料药的含量测定. ( 二 ) 计算 1. 滴定度 （ T ） 每 1ml 规定浓度的滴定液 所相当的被测药物的质量（ mg ）. 2. T 的计算 aA ＋ bB →cC+dD M ：滴定液的摩尔浓度

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第四章 药物含量测定方法与验证

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Presentation Transcript

  1. 第四章 药物含量测定方法与验证

  2. 第一节 定量分析方法的分类与特点

  3. 一、容量分析法 （一）容量分析法的特点与适用范围 方法简便易行，仪器价廉易得、 操作简便、快速 方法耐用性高 结果准确、相对误差<0.2％ 专属性差 适用于化学原料药的含量测定

  4. (二) 计算 1. 滴定度（T） 每1ml规定浓度的滴定液 所相当的被测药物的质量（mg）

  5. 2. T的计算 aA＋bB→cC+dD M：滴定液的摩尔浓度 a：被测药物的摩尔数 b：滴定液的摩尔数 m：被测药物的毫摩尔质量

  6. 例 碘量法测定维生素C（M=176.13）的含量，碘滴定液的摩尔浓度为0.05mol/L，化学反应式如下： C6H8O6+I2→C6H6O6+2 HI

  7. 3. 含量的计算

  8. 例1 呋塞米含量测定 取本品0.4988g，加乙醇30ml，微温使溶解，放冷，加甲酚红指示液4滴与麝香草酚蓝指示液1滴，用氢氧化钠滴定液（0.1003mol/L）滴定至溶液显紫红色，消耗氢氧化钠滴定液（0.1003mol/L） 14.86ml；并将滴定的结果用空白试验校正，消耗氢氧化钠滴定液（0.1003mol/L） 0.05ml。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于33.07mg的呋塞米。按干燥品计算，含C12H11CIN2O5S不得少于99.0%。

  9. 例2. 司可巴比妥钠原料药含量测定 取本品0.1041g，置250ml碘瓶中，加水10ml，振摇使溶解，精密加溴滴定液（0.05mol/L）25ml，再加盐酸5ml，立即密塞并振摇1分钟，在暗处静置15分钟后，注意微开瓶塞，加碘化钾试液10ml，立即密塞，摇匀后，用硫代硫酸钠滴定液（0.1012mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml溴滴定液（0.05mol/L）相当于13.01mg的C12H17N2NaO3。按干燥品计算，含C12H17N2NaO3不得少于98.5%。已知样品消耗硫代硫酸钠滴定液（0.1012mol/L）17.20ml，空白实验消耗硫代硫酸钠滴定液（0.1012mol/L） 25.02ml。

  10. 二、光谱分析法 （一）紫外-可见分光光度法（200nm～760nm) 灵敏度高，可达10-7g/ml ～10-4g/ml 1. 特点 准确度高，RSD（%）为2% ～5% 仪器价格低廉，操作简单，易普及，应用 范围广。 2. 朗伯-比耳定律 A = ECL

  11. 3. 仪器校正和检定 波长校正用汞灯中较强谱线237.83,253.65,275.28,296.73, 313.16,334.15,365.02,404.66,435.83,546.07nm与576.96nm 或用仪器中氘灯的486.02nm与656.10nm进行校正。 吸收度的检定：用K2CrO7(60mg)+0.005mol/LH2SO4液至1000ml 波长(nm) 235(最小) 257(最大) 313(最小) 350(最大) 124.5 144.0 48.62 106.6 杂散光检查： 试剂 浓度(g/ml) 测定波长 透光率(%) NaI 1.00 220nm ＜ 0.8 NaNO2 5.00 340nm ＜ 0.8

  12. 4. 对溶剂的要求: 220～240nm 241～250nm 251～300nm 300nm以上 溶剂+吸收池A ≤0.40 ≤ 0.20 ≤ 0.10 ≤ 0.05

  13. 5. 含量测定 a. 对照法 D 稀释体积

  14. A C（浓度） b. 吸收系数法 c. 标准曲线法 A=a+bC d. 计算分光光度法 e .比色法

  15. 例1. 奥沙西泮原料药含量测定 精密称定0.0150g，置200ml容量瓶中，加乙醇150ml，于温水浴中加热，振摇使奥沙西泮溶解，放冷，用乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml容量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀，在229nm的波长处测定吸光度为0,480；另精密称取奥沙西泮对照品0.0149g，同法操作，测得229nm的波长处测定吸光度为0.460；药典规定本品按干燥品计算，含C15H11CIN2O2应为98.0%~102.0%。该供试品含量是否合格？

  16. 例2. 对乙酰氨基酚原料药含量测定 精密称取对乙酰氨基酚0.0411g，置250ml容量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液50ml，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml容量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀。依照分光光度法，在257nm波长处测得吸收度为0.582。按C8H9NO2的百分吸收系数为719。计算对乙酰氨基酚的百分含量。

  17. （二）荧光分光光度法 灵敏度高，可达10-12g/ml ～10-10g/ml 在低浓度进行测定，防止F与C不成正比及自熄灭作用 1. 特点 用基准物溶液校正仪器灵敏度，防止样品液荧光衰减 制备荧光衍生物，可提高其灵敏度和选择性。

  18. 干扰因素的排除 • 溶剂、溶液、玻璃仪器、温度 • 含量测定 常用的方法对照品比较法 • Ci = (Ri-Rib)/(Rr-Rrb) ×Cr

  19. 三、色谱分析法 1. 特点 高灵敏度，可达10-15g/ml ～10-12g/ml 高专属性 高效能与高速度 分离分析同时进行

  20. 纸色谱法 吸附色谱法 TLC 分配色谱法 分离方式 柱色谱法 分离原理 离子交换色谱法 GC 分子排阻色潽法 HPLC 三、色谱分析法 2.色谱法分类

  21. 三、色谱法分析法 3. 系统适用性试验 ①理论板数（n） n=5.54（tR/Wh/2）2=16（tR/W）2 ②分离度（R）

  22. 三、色谱法分析法 ③拖尾因子（T） T=W0.05h/2d1 T=0.95～1.05 ④重复性 取对照溶液，连续进样5次 其峰面积的相对标准偏差应≯2.0%

  23. 三、色谱法分析法 （一）HPLC 采用高压输液泵将规定的流动相泵入装有填充剂的色谱柱，对供试品进行分离测定的色谱方法。

  24. 三、色谱法分析法 （一）HPLC 1. 对仪器的一般要求 色谱柱 检测器 流动相

  25. 三、色谱法分析法 （一）HPLC 2. 测定法 内标法 外标法 如：氨酚待因片的含量测定

  26. 三、色谱法分析法 （二）气相色谱法 1. 原理 样品中各组分在固定相与载气间分配 因分配系数不同而分离

  27. 三、色谱法分析法 2. 一般要求 载气：氮气 色谱柱：填充柱；毛细管柱 进样口温度：高于柱温30～35℃ 进样量：≯数微升 检测器：FID

  28. 三、色谱法分析法 （一）HPLC 3. 测定法 内标法 外标法 标准溶液加入法

  29. 第二节 样品分析的前处理方法 前处理： 分析前采用一定方法 使待测药物或元素 转化为适宜状态 满足分析方法对试样的要求 样品前处理

  30. 第二节 定量分析样品的前处理方法 1 卤素与脂肪链的碳原子相连 结合不牢固 2 卤素与芳环相连结合牢固 含卤素元素 样品前处理 1 含金属有机药物: 金属离子不直接与碳原子相连. 为有机酸及酚的金属盐或配位 化合物,金属原子结合不牢固, 在溶液中可直接离解出金属离子. 2 有机金属药物: 金属离子直接与碳原子以共价键 相连.结合状态比较牢固,在溶液 中不能直接离解出金属离子. 含金属元素

  31. 卡巴胂 金属有机药物 富马酸亚铁

  32. 第二节 定量分析样品的前处理方法 　 根据卤素或金属在分子中结合牢固程度不同而异. 样品前处理 直接测定法 经水解后测定法 经还原分解后测定法 不经有机破坏的分析方法 湿法破坏法 干法破坏法 经有机破坏的分析方法

  33. 第二节 定量分析样品的前处理方法 1. 直接测定法 一 不经有机破坏的方法 （1） C-M不直接相连 配位滴定法 例如：乳酸钙 0.3g+水100ml 放冷+NaOH 15ml EDTA滴定 钙紫红素指示剂

  34. 第二节 定量分析样品的前处理方法 （2） 适用于C-M (金属原子直接与碳原子相连）键结合不牢固的有机金属药物,在水溶液中可以电离。 氧化还原滴定法 例如： 富马酸亚铁溶于热硫酸，同时分解释放出亚铁离子，可选用铈量法进行测定。 不经有机破坏的方法

  35. 第二节 定量分析样品的前处理方法 （3）利用药物中可游离的金属离子的氧化性测定含量 含锑药物游离Sb5+具有氧化性，在酸性下氧化KI析出I2，可用Na2S2O3滴定 不经有机破坏的方法 例如：葡萄糖锑钠 Sb5++2KI Sb3+ +I2 I2 +2Na2S2O3 2NaI +2Na2S4O6

  36. 第二节 定量分析样品的前处理方法 2. 经水解后测定法 （1）碱水解后测定法 适用卤素原子与碳原子结合不牢固药物。 如卤素与脂肪碳链相连。 不经有机破坏的方法

  37. 第二节 定量分析样品的前处理方法 （1）碱水解后测定法 将含卤素的有机药物溶于适当溶剂（如乙醇）中,加氢氧化钠溶液回流使其水解,将有机结合的卤素转变为无机的卤素离子,然后选用间接银量法进行测定。 不经有机破坏的方法

  38. CCl3—C(CH3 ) 2— OH + 4NaOH (CH3 ) 2 CO+3NaCl + HCOONa +2H2O NaCl + AgNO3（定、过） AgCl↓+NaNO3 AgNO3（过） + NH4SCN AgSCN+NH4NO3 回流 第二节 定量分析样品的前处理方法 三氯叔丁醇 不经有机破坏的方法

  39. 第二节 定量分析样品的前处理方法 （2）酸水解后测定法 含金属的有机药物与适当的矿酸共热，将不溶性金属盐类水解置换为可溶性盐，然后选用配位滴定或剩余酸碱滴定法测定。 不经有机破坏的方法 Mg(C17H35COO)2 +H2SO4 MgSO4 + 2 C17HCOOH H2SO4 + NaOH Na2SO4 + H2O

  40. 十一烯酸锌+ 盐酸 十一烯酸＋氯化锌 氯化锌 + EDTA-2Na 滴定 共沸 第二节 定量分析样品的前处理方法 （2）酸水解后测定法

  41. 第二节 定量分析样品的前处理方法 3. 经还原分解后测定法 不经有机破坏的方法 (1)碱性还原后测定 苯环-I→碱性下＋还原剂（如锌粉） →加热回流 →无机碘 →银量法 如：泛影酸测定

  42. 第二节 定量分析样品的前处理方法 • 泛影酸（卤素原子与芳环相连，化学键牢固） Zn粉 +3NaI+2CH3COONa+3Na2ZnO2+3H2O NaI+AgNO3 AgI+NaNO3 曙红钠为吸附指示剂 黄色 玫瑰红色

  43. 第二节 定量分析样品的前处理方法 (2)酸性还原后测定 不经有机破坏的方法 苯环-I→酸性下＋还原剂（如锌粉） →加热回流 →无机碘 →银量法 如：碘番酸

  44. 第二节 定量分析样品的前处理方法 1. 湿法破坏法 二经有机破坏的方法 1） 硝酸-高氯酸法 血、尿、组织等生物样品 破坏后，高价无机金属离子 破坏强，反应激烈 勿蒸干，以免爆炸

  45. 第二节 定量分析样品的前处理方法 1. 湿法破坏法 经有机破坏的方法 2） 硫酸-硫酸盐法 硫酸盐提高硫酸沸点 破坏后，低价无机金属离子 常用于含砷、锑有机药物 凯氏定氮

  46. 第二节 定量分析样品的前处理方法 原理： 消解 蒸馏与吸收 测定

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