Esplorazione dello spazio conformazionale usando metodi di simulazione

1. Esplorazione dello spazio conformazionale usando metodi di simulazione • I metodi di simulazione molecolare (Monte Carlo e Dinamica Molecolare) possono essere usati per esplorare lo spazio conformazionale delle molecole ed effettuare un search conformazionale • Il vantaggio è che durante la simulazione si possono superare barriere di energia anche elevate ed esplorare diverse regioni dello spazio configuraz. • La simulazione è effettuata su un sistema costituito da una sola molecola • Durante la simulazione si selezionano delle geometrie ad opportuni intervalli regolari di step (ad esempio ogni 10 step) le quali vengono memorizzate e una volta conclusa la simulazione sottoposte a minimizzazione dell’energia: i conformeri ottenuti vengono infine confrontati per eliminare eventuali doppioni

2. Minimizzazione dell’energia • Eliminazione dei duplicati • Conformeri distinti Outline del metodo • Geometrie scelte fra quelle generate durante la simulazione MC o MD • Serie di minimi alcuni duplicati

3. Esplorazione conformazionale usando MC • La ricerca conformazionale usando una simulazione Monte Carlo per esplorare lo spazio conformazionale è molto simile al metodo casuale di ricerca conformazionale in cui la scelta della conformazione per l’iterazione successiva è basata sul criterio Monte Carlo Metropolis • Nel metodo di search casuale basato sul criterio MC (es MCMM): - si genera una nuova configurazione - la si minimizza ottenendo un conformero e si controlla se è duplicato - lo si accetta in base al criterio MC Metropolis • Nel metodo di search basato su una simulazione MC: - genera una nuova configurazione - la si accetta in base al criterio MC Metropolis - si completa la simulazione eseguendo molti step - alla fine si minimizzano solo configurazioni ad intervalli regolari di step ottenendo una serie di conformeri da controllare se sono duplicati

4. Esplorazione conformazionale usando MD • La ricerca conformazionale usando una simulazione di Dinamica Molecolare è in genere eseguita usando una temperatura molto alte, fisicamente non realistica, che però permette si esplorare meglio lo spazio conformazionale superando bariere di energia anche elevate • Nel metodo di search basato su una simulazione MC: - si parte da una qualsiasi configurazione iniziale - si inizia la simulazione MD e si completa la fase di equilibrazione - si completa la simulazione per un periodo di tempo abbasta lungo - si selezionano e si memorizzano configurazioni ad intervalli regolari di tempo e le minimizzano ottenendo una serie di conformeri da control- lare per eventuali duplicazioni

5. Esempio search MD Due angoli di torsione