心血管疾病的个体化治疗

1. 心血管疾病的个体化治疗 解放军总参总医院（309医院） 心内科 唐发宽

2. 《2007中国心血管病报告》： 我国每天心血管病死亡 8400人，每10.5秒就有1人死于心血管病。 ≥65岁 ≤65岁 He J, et al. N Engl J Med. 2005 353(11):1124-34

3. 2011年1月3日 中华医学会： 中国每年有250万人因药物不良反应入院，20万人死于药物不良反应。 Felix W. Clinical Clinical Ligand Ligand Assay Society Assay Society 32nd International Meeting. 2006

4. 心血管疾病现状 • 我国每年有300多万人死于心血管疾病，占全部死亡原因的40％。 • 今后10年脑卒中的发病率呈明显上升趋势，男性将增加42％，女性将增加13％；冠心病发病率男性将增加26％，女性将增加19％。 • 目前药物疗效只有70%-80%，毒副反应发生率达15%- 20%，并且存在明显的个体差异。 • 比如：β受体和血管紧张素转换酶抑制药在治疗高血压病时分别有15-35%和10-30%的病人无明显疗效。

5. 心血管疾病个体化治疗—根据传统经验 • 例如：心率快提示交感神经兴奋性高，一般选用β阻滞剂。 • 高血压按血浆肾素水平分型，高肾素型者选用ACE-I；低肾素型、盐敏感者，优先考虑利尿剂。 • 钙离子拮抗剂（CCB）或利尿剂可能对老年高血压更有效。 • ACE-I或β阻滞剂可能对年青人降压效果较好。 • 根据药物浓度测定确定给药。 以上所谓个体化治疗只是为药物选择患者，或者缩小获益患者群，但没有从每一个患者角度出发，做到真正的个体化。

6. 个体化治疗——Right time、Right person、Right medicine

7. 影响药物有效率的因素：先天因素+后天因素 身高/体重 年龄 遗传 性别 环境因素 合并症 病程 生活习惯 器官功能 精神状态

8. 遗传因素逐渐进入FDA标签 Felix W. Clinical Clinical Ligand Ligand Assay Society Assay Society 32nd International Meeting. 2006

9. 心血管疾病个体化治疗—华发林

10. 华法林临床应用问题 • 华法林是一种广泛应用的口服抗凝药，主要用于深部静脉栓塞、房颤和心脏瓣膜置换术后的抗凝防栓治疗，体内药物浓度个体差异大，易造成出血甚至致命。 • 华法林在体内经CYP2C9代谢成无活性产物，CYP2C9*3突变造成酶活性下降，药物在体内蓄积，此时必须降低剂量。 • 维生素K环氧化物还原酶亚基1（VKORC1)是华法林作用靶点，突变（启动子区−1639G>A ），导致对药物敏感性增加，必须降低剂量以防不良反应。 29 mg/wk 28 mg/wk 24 mg/wk 18 mg/wk 6 mg/wk INR

11. 自1954年起，FDA已经修改了20多次华法林的药物标签。自1954年起，FDA已经修改了20多次华法林的药物标签。 FDA 要求修改华法林药物标签 2007年、2009年连续两次修改标签，强调基因信息对华法林适宜剂量的影响。 McClain MR, et al, Genet Med. 2008, 10: 89-98.

12. 研究数据 国际华法林药物遗传学协会研究证明：根据VKORC1和CYP2C9突变情况确定的华法林剂量比用临床数据估算出的华法林剂量和固定剂量更接近病人所需的实际用量。 N Engl J Med. 2009 Feb 19;360(8):753-64

13. 个体化应用：国际华发令计量计算公式

14. 心血管疾病个体化治疗—波立维

15. 波立维（氯吡格雷）临床应用问题 • 氯吡格雷是新型的抗血小板药物，临床研究表明氯吡格雷疗效存在明显的个体差异，4~30％的患者服用常规剂量的氯吡格雷不能有效抑制血小板聚集反应。 • CYP2C19是氯吡格雷的主要代谢酶，将氯吡格雷转化为活性代谢产物而发挥效应。CYP2C19的变异是目前发现的氯吡格雷疗效个体差异的主要原因。 • CYP2C19*2和*3突变导致酶活性丧失，造成活性代谢产物不能生成，导致氯吡格雷抵抗。

16. 研究数据 在接受氯吡咯雷治疗的人群中，CYP2C19基因突变者支架血栓形成（1389例）和死亡风险（1459例）均显著高于非突变患者。 N Engl J Med. 2009 Jan 22;360(4):354-62

17. FDA要求波利维药物标签上注明CYP2C19与疗效的关系并建议使用前检测。FDA要求波利维药物标签上注明CYP2C19与疗效的关系并建议使用前检测。 CYP2C19*1/*1野生纯合子者建议使用常规剂量治疗。 CYP2C19*1/*2和CYP2C19*1/*3突变杂合子基因携带者建议适当增加剂量。 CYP2C19突变纯合子基因携带者需进一步增加剂量，或添加其他药物协同抗凝以获得满意疗效。

18. 心血管疾病个体化治疗—硝酸甘油

19. 硝酸甘油临床应用问题 • 用于冠心病心绞痛的治疗及预防，也可用于降低血压或治疗充血性心力衰竭。 • 硝酸甘油主要是经体内的线粒体乙醛脱氢酶（ALDH2）乙醛氧化并转化为一氧化氮，从而发挥药物疗效的。 • 研究发现如ALDH2基因中携带了赖氨酸（Lys）-504位点即发生突变，患者就无法代谢硝酸甘油，从而无法产生一氧化氮，药物也就不能发挥作用。在亚洲人群中，30%-50%的人都携有赖氨酸（Lys）-504基因。

20. 研究数据 568例冠心病患者中筛选出的80例稳定型心绞痛患者中，ALDH2野生纯合子（*1/1）患者对硝酸甘油治疗有效率显著高于突变杂合子（*1/2）或突变纯合子（*2/2）患者(85.1%&57.6%，p=0.006)（表1）。 ALDH2突变杂合子（*1/2）和突变纯合子（*2/2）患者的脱氢酶活性分别仅为野生纯合子患者的13%~14%( 0.075&0.586)和2%(0.012&0.544)（表2） Clin Invest. 2006;116(2):506-11

21. 硝酸甘油用药建议： • 根据基因检测结果合理使用硝酸甘油的剂量最佳

22. 心血管疾病个体化治疗—他汀药

23. 他汀临床应用问题 • 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，是近年来临床上最常用的降脂药物。 • 美国FDA于2010年3月19日知会公众：患者服用批准的最高剂量80mg降胆固醇药物辛伐他汀（舒降之）相比较低剂量辛伐他汀和其它品种他汀类药物会增加肌肉损伤的风险。 • 基因编码SLCO1B1的阴离子转运多肽OATP1B1是他汀类药物肝脏转运的主要运载体。此基因编码上有多个突变位点，其中*5（ T521C）是他汀类毒副作用-肌病最相关的突变位点，中国人群突变率15%左右。

24. 研究数据 一项85组包含12000受试者的全基因组关联研究表明：辛伐他汀服用者患肌病风险与SLCO1B1基因多态性（521T>C*5）显著相关，突变纯合子（CC）的患者疾病风险明显高于野生纯合子（TT）患者和突变杂合子患者（CT）（p = 4×10−9） 备注：TT-野生纯合子，CT-突变杂合子，CC-突变纯合子 N. Engl. J. Med. 2008, 359: 789-99.

25. 研究数据 SLCO1B1突变增加他汀类药物引起的肌病风险，需要调整药物剂量，突变纯合子需要降低剂量，以降低肌病风险。 注：TT-野生纯合子； TC-突变杂合子 ； CC-突变纯合子 Niemi M Clinical Pharmacology & Therapeutics 2009

26. 心血管疾病个体化治疗—降压药

27. 高血压个体化用药——β受体阻滞剂 • 影响β受体阻滞剂疗效的主要基因是CYP2D6和ADRB1（β1肾上腺素受体）。 • 研究表明：CYP2D6发生基因突变个体，在相同剂量下，美托洛尔在突变纯合子中的血药浓度比野生纯合子高3-60倍。 • ADRB1突变患者对β受体阻滞剂较为敏感，而野生纯合子不敏感。

28. CYP2D6*10为东方人最常见的突变之一，在东方人群中的发生率约50％，该突变导致CYP2D6代谢β1受体阻断药的能力显著下降，导致药物在体内聚集，可能引起毒副作用，因此突变的基因人群用药剂量必须调整。CYP2D6*10为东方人最常见的突变之一，在东方人群中的发生率约50％，该突变导致CYP2D6代谢β1受体阻断药的能力显著下降，导致药物在体内聚集，可能引起毒副作用，因此突变的基因人群用药剂量必须调整。 • ADRB1突变（1165G>C），在中国人发生率约70％，突变杂合子和突变纯合子对β1受体阻断药较为敏感，而野生纯合子对药物不敏感。

29. 美托洛尔血药浓度与CYP2D6多态性关系 100 90 浓度相差： 60 倍 80.5 80 70 60 50.8 Metoprolol plasma con. (ng/ml) 50 40 30 14.2 20 3.9 10 1.3 0 UM EM EM/het. IM PM Dose [mg] 100 100 100 78 74 UM：超快代谢；EM：快代谢；IM：中间代谢；PM：慢代谢 引自中南大学临床药理研究所

30. 用药建议 • CYP2D6野生纯合子（*1/*1）基因代谢能力强，血药浓度低，建议增加剂量； • CYP2D6突变杂合子（*1/*10）基因代谢能力中等，建议使用常规剂量； • CYP2D6突变纯合子（ *10/*10 ）基因代谢能力很弱，药物在体内浓度高，所以个体对药物敏感，必要时需降低剂量以防止不良反应。 引自中南大学临床药理研究所 备注：PM 为慢代谢；IM为中代谢；EM为快代谢

31. 研究数据-β1肾上腺素受体（ADRB1） 根据β1肾上腺素受体（ADRB1）单倍型组合（diplotypes）分组的高血压病人经美托洛尔治疗后的血压降低百分率各组显著不同。 注：两个主要突变位点为：S49G和R389G ，可组合成4组；两个基因都是野生型的患者服用美托洛尔后血压降低最明显。需要降低剂量或换其他药物。 Liu J et al. ClinPharmacol Ther,2006

32. 用药建议 引自中南大学临床药理研究所

33. 高血压个体化用药——ACEI • ACE是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的关键酶。ACE基因存在I/D多态性（DNA片段插入/缺失） • 不同ACE I/D基因型的个体对特定ACEI类药物的敏感性显著不同。为了取得最显著的疗效，明确患者的ACE-I/D基因型后再选择合适的药物对其进行治疗具有重要的临床意义。

34. 研究数据

35. 用药建议 • ACE I/I型野生纯合子基因携带患者对依那普利、咪达普利的敏感性高于贝那普利和福辛普利，建议优先使用依那普利和咪达普利； • I/D型突变杂合子基因携带患者对各种ACE抑制剂的敏感性相差不大，根据临床具体情况加以选择； • D/D突变纯合子基因携带患者对贝那普利和福辛普利的敏感性高于依那普利、咪达普利，建议优先使用贝那普利和福辛普利。 引自中南大学临床药理研究所

36. 高血压个体化用药—肾素受体（AT1）阻断剂 • AT1受体阻断剂在人体内均经过药物代谢酶CYP2C9代谢。 • 氯沙坦代谢为活性产物E3174后发挥主要疗效，而缬沙坦和厄贝沙坦经代谢后失活。 • CYP2C9*3突变导致CYP2C9的代谢能力显著降低并呈基因剂量效应。

37. 研究数据-CYP2C9 不同CYP2C9基因型的患者氯沙坦/E-3174的比率明显不同，CYP2C9*2、*3可降低CYP2C9对氯沙坦催化活性，减少代谢产物E-3174产生，降低氯沙坦疗效，其中CYP2C9*3与氯沙坦疗效最相关。 Clin Pharmacol Ther 2002;71:89-98

38. 用药建议 • CYP2C9 野生纯合子（*1/*1）基因患者建议使用常规剂量氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦； • CYP2C9 突变杂合子（*1/*3）基因患者不推荐使用氯沙坦，换用其他AGT1受体阻断剂； • CYP2C9 突变纯合子（*3/*3）基因携带患者不推荐使用氯沙坦，使用其它AGT1受体阻断剂且采用低剂量，以防出现低血压等毒副反应。

39. 小 结（一） • 华发林的药物疗效与CYP2C9（*3）和VKORC1（启动子区−1639G>A ）基因相关，美国FDA建议检测，华发林的起始剂量计算参考www.warfarindosing.org； • 氯吡格雷（波立维）的疗效与CYP2C9 基因相关。美国FDA建议患者服用氯吡格雷前需检测CYP2C19基因型（ 2010年3月，黑格警示）。氯吡格雷个体化用药策略可参考2010年6月ACCF/AHA专家共识。

40. 小 结（二） • 硝酸甘油的疗效与ALDH2基因(*2)相关，亚洲人群中，30%-50%的人都携有ALDH2 *2基因突变，远远高于欧美人群。 • 因此用药前进行基因检测，可提高治疗的针对性，对于ALDH2 *2突变的患者可考虑换药。

41. 小 结（三） • 他汀类药物及降压类药物的靶点研究，国外报道较少，国内主要是中南大学临床药理研究所在开展研究； • 目前此类药物在临床上还没有 明确的靶点，有的还存在很多质疑，需要进一步临床验证；

42. 基因导向的个体化用药是临床应用的方向，在临床上有很重要的参考价值，但如何根据基因型调整要药剂量是临床上急需解决的问题。基因导向的个体化用药是临床应用的方向，在临床上有很重要的参考价值，但如何根据基因型调整要药剂量是临床上急需解决的问题。 • 同时，目前的基因检测方法很多，到底哪些技术适用于临床检测，也是临床上急需解决的问题。

43. 如何实现个体化治疗 根据FDA要求的药物标签？ 1+1+1>3 医生临床经验，临床试药？ 医疗机构个体化检测？

44. 患某种疾病的人群                     药效相关基因检测                     无效者 改用其它治疗 有效者  毒性相关基因检测 易发生毒性 降低剂量或改用它药            产生毒性的可能性低

45. Right time！ Right person！ Right medicine！

46. 谢 谢 ！