生物物理学

生物物理学 河北工业大学生物物理所河北工业大学生物物理学

第10章生物学网络及其动力学 • 10.1生物学网络简介 • 10.2 癌细胞 • 10.3 P53蛋白网络 • 10.4 P53蛋白网络的动力学模型 • 10.5 P53与肿瘤治疗河北工业大学生物物理学

10.1生物网络简介 • 基因表达调控过程是一系列生物化学反应的综合。其间伴随着蛋白质之间、蛋白质与DNA之间的相互作用，包含细胞间以及胞内信号转导，整个系统进行复杂的动力学演化。近年来对相关问题的研究非常活跃。随着定量的实验结果越来越多，带动了动力学理论的研究。理论研究使得对这些过程的机制的认识更加深入。河北工业大学生物物理学

要研究如此复杂的系统，需要通过对问题进行适当的简化，抓住最主要和最关键的因素来构造模型，能更方便地揭示问题的本质和规律。要研究如此复杂的系统，需要通过对问题进行适当的简化，抓住最主要和最关键的因素来构造模型，能更方便地揭示问题的本质和规律。河北工业大学生物物理学

肿瘤抑制因子P53是目前研究的热点。P53是一个转录因子，它调节某些蛋白的表达，被表达的蛋白调控不同的细胞行为，如凋亡和生长停滞。癌症中大约50%伴随p53基因突变，大多数p53突变发生在DND连接域，致使p53不能作为连接DNA特殊序列的转录因子。许多病毒和致癌基因与p53转录区域相互作用，从而使p53失活。因此，p53调控的转录在维持细胞正常生命活动中起重要作用。肿瘤抑制因子P53是目前研究的热点。P53是一个转录因子，它调节某些蛋白的表达，被表达的蛋白调控不同的细胞行为，如凋亡和生长停滞。癌症中大约50%伴随p53基因突变，大多数p53突变发生在DND连接域，致使p53不能作为连接DNA特殊序列的转录因子。许多病毒和致癌基因与p53转录区域相互作用，从而使p53失活。因此，p53调控的转录在维持细胞正常生命活动中起重要作用。河北工业大学生物物理学

10.2癌细胞 癌症是一种严重威胁人类生命安全的疾病。动物体内细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿瘤细(tumor cell)。具有转移能力的肿瘤称为恶性肿瘤（malignancy）。上皮组织的恶性肿瘤称癌。河北工业大学生物物理学

癌细胞图片 河北工业大学生物物理学

癌细胞的基本特征 1、细胞生长与分裂失去控制，具有无限增殖能力，成为“永生”细胞。 2、具有扩散性 ·癌细胞的细胞间粘着性下降，具有侵润性和扩散性，这是癌细胞的基本特征。 ·在分化程度上癌细胞低于良性肿瘤细胞，且失去了许多原组织细胞的结构和功能河北工业大学生物物理学

3、细胞间相互作用改变（识别改变；表达水解酶类；产生新的表面抗原）3、细胞间相互作用改变（识别改变；表达水解酶类；产生新的表面抗原） 4、蛋白表达谱系或蛋白活性改变（胚胎细胞蛋白、端粒酶活性升高） 5、 mRNA转录谱系的改变（少数基因表达不同；突变位点不同，表型多变） 6、染色体非整倍性河北工业大学生物物理学

癌细胞的染色体 河北工业大学生物物理学

体外培养的恶性转化细胞的特征 1、恶性转化细胞同癌细胞一样具有无限增殖的潜能 2、在体外培养时贴壁性下降 3、失去接触抑制 4、培养时对血清依赖性降低 5、当将恶性转化细胞注入易感动物体内，往往会形成肿瘤河北工业大学生物物理学

河北工业大学生物物理学

致癌因素 ●多种理化因子致癌 ● DNA肿瘤病毒与RNA肿瘤病毒致癌河北工业大学生物物理学

癌症主要是体细胞突变产生的遗传病，涉及到两大类与细胞增殖相关的基因的突变。癌症主要是体细胞突变产生的遗传病，涉及到两大类与细胞增殖相关的基因的突变。 ●促进细胞增殖相关基因突变：原癌基因 (proto-oncogene)突变形成癌基因(oncogene) ●抑制细胞增殖相关基因突变：肿瘤抑制基因(tumor-suppressor gene) ●细胞癌变是基因突变累积和自然选择的结果，所以患者多为年长者。 ●原癌基因与肿瘤抑制基因产物协调作用，避免细胞癌变河北工业大学生物物理学

抑癌基因是正常细胞增殖过程中的负调控因子。抑癌基因编码的蛋白抑制细胞增殖，使细胞停留于检验点上阻止周 期进程。抑癌基因发生功能丧失性突变，则导致细胞周期失控而过度增殖。 P53基因突变将导致细胞癌变或凋亡河北工业大学生物物理学

10.3 P53蛋白网络 P53 是重要的肿瘤抑制基因，自从该基因在1979年被首次报道以来，有关研究论文在Medline上可查到20000余篇。人们最初认为P53基因是一种癌基因，但随着近十年研究的深入， P53作为抑癌基因的功能逐渐被揭示出来。在人类50% 以上的肿瘤组织中均发现了P53基因的突变，这是肿瘤中最常见的遗传学改变，说明该基因的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。河北工业大学生物物理学

P53基因突变后，由于其空间构象发生改变，失去了对细胞生长、凋亡和DNA 修复的调控作用，P53 基因由抑癌基因转变为癌基因。P53 介导的细胞信号转导途径在调节细胞正常生命活动中起重要作用，它与细胞内其它信号转导通路间的联系十分复杂，其中P53 参与调控的基因已超过160 种，因此，Levine 等学者提出了P53 基因网络的概念，他们认为不能孤立地观察各个基因的生物学功能，而应该将它们组合起来看待. 河北工业大学生物物理学

激活P53的上游事件 • １离子辐射造成DNA 损伤激活．ATM,Chk2参与 • ２化学药物，紫外线，蛋白激酶抑制剂诱导ATR 等参与 • ３异常细胞生长p14ARF参与三条途径最终都会抑制蛋白的降解，使P53维持高水平，P53通过调节周围基因的表达，行使抑制细胞分裂和促进细胞调亡的功能．河北工业大学生物物理学

P53的功能 P53的细胞内活性作用是介导DNA损伤后细胞的应急反应,避免受损DNA堆积,维持遗传稳定,这主要体现在对细胞周期的阻滞,促进细胞凋亡和DNA修复.此外P53还参与细胞分化,衰老的调节,以及抑制血管生成,这些功能依赖于P53与DNA的相互作用.作为转录因子,P53可以调空下游多种基因的表达.基因芯片研究表明,P53转录激活从而上调的基因有107种,转录抑制导致表达下调的基因有54种基因.P53基因的功能主要表现在四个方面. 河北工业大学生物物理学

1 阻滞细胞周期 • 在细胞周期中，P53 的调节功能主要体现在G1和G2/M 期校正点的监测，与转录激活作用密切相关。 P53下游基因P21编码蛋白是一个依赖Cyclin的蛋白激酶抑制剂，一方面P21 可与一系列Cyclin-cdk 复合物结合，抑制相应的蛋白激酶活性，导致高磷酸化Rb 蛋白堆积，后者使E2F转录调节因子不能活化，引起G1 期阻滞；另外P53的另外3个下游基因Cyclin B1,CADD45 和14-3-3σ则参与G2/M期阻滞。 P53 下调Cyclin B1 表达，细胞则不能进入M期CADD45通过抑制Cyclin B1-cdk2复合物的活性发挥作用， 14-3-3σ与cdc25c结合，干扰Cyclin B1-cdk2复合物发挥转录调节作用。河北工业大学生物物理学

2 促进细胞凋亡 • 对p53促进细胞凋亡的功能研究进行得比较深入。通过bax/bcl2, Fas/Apol，IGF-BP3 等蛋白，p53 可完成对细胞凋亡的调控作用。Bcl-2 可阻止凋亡形成因子如细胞色素C等从线粒体释放出来，具有抗凋亡作用，而Bax 可与线粒体上的电压依赖性离子通道相互作用，介导细胞色素c 的释放，具有凋亡作用，p53可以上调Bax 的表达水平，以及下调Bcl-2的表达共同完成促进细胞凋亡作用。P53还可通过死亡信号受体蛋白途径诱导凋亡，TNF 受体和Fas 蛋白。有学者认P53 还可直接刺激线粒体释放高毒性的氧自由基来引发凋亡。河北工业大学生物物理学

3 维持基因组稳定性 • DNA受损后，由于错配修复的累积，导致基因组不稳定，遗传信息发生改变。P53可参与DNA的修复过程，其DNA 结合结构域本身具有核酸内切酶的活性，可切除错配核苷酸，结合并调节核苷酸内切修复因子XPB 和XPD 的活性，影响其DNA重组和修复功能。P53还可通过与P21 和GADD45 形成复合物，利用自身的3’-5’核酸外切酶活性，在DNA修复中发挥作用。河北工业大学生物物理学

4 抑制肿瘤血管生成 • 肿瘤生长到一定程度后，可以通过自分泌途径形成促血管生成因子，刺激营养血管在瘤体实质内增生。P53蛋白能刺激抑制血管生成基因Smad4 等表达，抑制肿瘤血管形成。在肿瘤进展阶段，P53基因突变导致新生血管生成，有利于肿瘤的快速生长，常是肿瘤进入晚期的表现。河北工业大学生物物理学

P53网络关系图 河北工业大学生物物理学

10.4 P53蛋白网络的动力学模型 河北工业大学生物物理学

（3.2 ） （3.3 ）（3.4 ）河北工业大学生物物理学

新的实验结果 河北工业大学生物物理学

（5.1） （5.2）（5.3）（5.6）含噪声的动力学方程河北工业大学生物物理学

D=0.0 河北工业大学生物物理学

10.5 癌症的治疗 ●传统思路是手术、放疗、化疗 ●癌症治疗新方案：P53基因治疗(Gene therapy) 河北工业大学生物物理学

生 物 物 理 学