抗心律失常药物临床 应用的新进展

1. 抗心律失常药物临床 应用的新进展 解放军总医院 范利

2. 药物仍是抗心律失常的重要手段 心律失常的治疗主要两个方面：药物治疗及非药物治疗， • 多数快速心律失常急性发作时仍需用药物终止发作 • 一些引起症状的室上性早搏和室性早搏需用药物进行控制和预防复发 • 因经济困难而不能安放ICD或进行射频消融的心律失常患者，仍需用药物减轻症状和改善生活质量

3. 主要内容 一、抗心律失常药物的再评价 二、新型抗心律失常药物的临床应用 三、心律失常治疗药物的未来趋势

4. 一、抗心律失常药物的再评价 自从CAST（Cardiac Arrhythmia Supprassion Trial, CAST, 心律失常抑制试验）结果报告后，对以往抗心律失常药物选择的认识，提出了新的挑战，出乎意料地改变了抗心律失常药物应用的观点。对传统抗心律失常药物应该重新评价

5. 评价抗心律失常药物的标准，主要看应用后是否达到预期的目的：评价抗心律失常药物的标准，主要看应用后是否达到预期的目的： 1、缓解症状 2、改善生活质量 3、预防因心律失常发生的死亡 4、延长生存期

6. ⅠA:奎尼丁 Ⅰ类 Na离子阻断剂 ⅠB:利多卡因 ⅠC:心律平 Ⅱ类 β受体阻断剂 倍他乐克 Ⅲ类 K离子阻断剂 胺碘酮 Ⅳ类 Ca离子阻断剂 异搏定 Vaughan-William分类

7. 一、抗心律失常药物的再评价 Ⅰ类：钠通道阻滞剂 • 应用历史最为悠久 • 曾经是抗心律失常药物的中流砥柱

8. Ⅰ类：钠通道阻滞剂 评价： • 单独应用Ⅰ类药物治疗心律失常，可使病死率增加：莫雷西嗪、心律平、氟卡因、英卡因等 • Ⅰ类药物的近期疗效还是好的，只不过能增加病死率，尤其长期应用 • Ⅰ类药物+β-阻滞剂，可降低病死率。 • 新适应症：近期认为奎尼丁对Brugada综合征有效

9. Ⅱ类：β受体阻滞剂 从实用的观点分类法： 第一代 特点： • 非心脏选择性 β-阻滞剂，使β1、β2受体均失活 • 无附加作用（指阻断β受体以外的作用） • 不宜用于心衰的治疗 代表药物： • 无内在拟交感活性药:普萘洛尔、噻吗洛尔 、索他洛尔 • 有内在拟交感活性药:吲哚洛尔、氧烯洛尔、烯丙洛尔

10. Ⅱ类：β受体阻滞剂 第二代 特点： • 心脏选择性β1-阻滞剂 • 多无附加作用可试用于心衰的治疗 代表药物： • 无内在拟交感活性药：阿替洛尔、美多洛尔、艾司洛尔（弱内在拟交感活性） • 有内在拟交感活性药：醋丁洛尔

11. Ⅱ类：β受体阻滞剂 第三代 特点： • 心脏非选择性β-阻滞剂：主要阻断β1受体，一定程度地阻断β2受体，有的还阻断α受体 • 有附加作用 • 用于心衰的治疗 • 均无或仅有弱内在拟交感活性作用

12. 代表药物： • 卡维地洛：阻断 β1受体+β2受体+α1受体 作用：扩张血管、抗氧化、抗自由基、 Ca+2拮抗剂、抑制SMC增殖 • 拉贝洛尔：阻断β-受体+α1受体 • 布兴洛尔：阻断β-受体+β2受体 • 比索洛尔：阻断β1受体+β2受体

13. Ⅱ类： β受体阻滞剂 评价： • 心衰+心律失常患者，应用β阻滞剂降低病死率 • 心衰+心律失常患者，应用β阻滞剂+ACEI，可改善预后 • 无心衰的心律失常患者，应用β阻滞剂，疗效差 • 心衰而无心律失常患者，应用卡维地洛，可使病死率降低

14. Ⅱ类： β受体阻滞剂 评价： 对以下类型心律失常的首选药物： • 特发性长QT综合征并发的TdP及其他类型室性心律失常 • 对交感神经功能增强有关的心律失常或与折返激动形成有关的心律失常效果较明显

15. Ⅱ类： β受体阻滞剂 使用方法： • 安全性:多数AMI和快速性心律失常患者能够耐受0.2mg/kg的美托洛尔 • 药物选择:各种β阻滞剂达到完全阻断受体时(心率50～60次/分)，疗效大体相似。对快速性心律失常，除具有内源性拟交感活性的β受体阻滞剂(如醋丁洛尔)外，均可选用 • 给药方法:如无明显血流动力学障碍，均可静注β受体阻滞剂 • 长期服用需逐步停药

16. Ⅲ 钾通道抑制剂 延长动作电位时程的药 代表性药物 ： 溴苄胺 乙胺碘呋酮 Sotalol(右旋d-, 混旋dl-) Dofetilide

17. 延长动作电位时程的药物 新型Ⅲ类药物：Dronedarone Ibutilide Azimilide Trecetilide Tedisamal

18. III类药物应用的现状： 1、III类药物+ICD联用日趋增多，这可减少ICD放电频率。 2、III类药物越来越多地用于预防AF或AFL的发生。 3、III类药物用于心脏手术后SVT的发生具有重要的作用。 4、静注胺碘酮治疗不稳定性室性心律失常有疗效。 5、静注胺碘酮抢救心脏骤停正在研究中。

19. III类药物主要用于下列病人： 1、频发或反复室早患者 2、左室功能损害的患者 3、具有上述两类特征的患者 4、房颤、房扑患者

20. Ⅳ 钙通道阻滞剂 最近按化学结构、药代动力学 及药效学来分类 （见下表）：

21. 组别 第一代 第二代 第三代 （选择性） 新剂型（IIa） 新化合物(IIb) 二氢吡啶类 硝苯地平 硝苯地平 贝尼地平 伊拉地平 氨氯地平 （动脉> 尼卡地平 （SR/GITS） 马尼地平 尼伐地平 拉西地平 心脏） 尼卡地平 尼莫地平 尼索地平 （SR） 尼群地平 非洛地平 （ER） 苯噻氮衍化物 （动脉= 地尔硫卓 地尔硫卓 心脏） （SR） 苯烷胺衍化物 （动脉≤ 维拉帕米 维拉帕米 戈洛帕米 心脏） （SR） 苯并咪唑类 （动脉> 米倍地尔 心脏） SR：缓慢释放；ER：延迟释放；GITS：胃肠道治疗系统。 只有第三代是真正的长效CCB。

22. Ⅳ 钙通道阻滞剂 评价： • 在所有钙通道阻滞剂中，唯一对心律失常有益的是异搏定，其他所有钙通道阻滞剂用于心律失常治疗均增加病死率，尤其长期应用时 • 异搏定主要用于快速型心律失常，有效率高，且能降低病死率

23. 抗心律失常药物应用评价小结 • Ⅰ类钠通道阻滞剂，增加严重心脏病患者心律失常的发生率及总病死率 • Ⅰ类钠通道阻滞剂，应限制在仅仅用于治疗心脏正常的心律失常的患者

24. 抗心律失常药物应用评价小结 • 目前在心律失常的治疗中，应重点使用Ⅲ类乙胺碘呋酮药物。因这可降低心律失常的病死率及总病死率（后者是由心律失常病死率的降低而下降）。其次为应用β阻滞剂

25. 抗心律失常药物应用评价小结 • 应用ICD治疗心律失常，在降低病死率方面优于常规抗心律失常药物，但与胺碘酮、 β阻滞剂基本相似 • 对冠心病患者应用搭桥手术，是改善心律失常最好的办法，优于抗心律失常药物

26. 抗心律失常的新型药物 • 抗心律失常的新药物 • 非抗心律失常药物的抗心律失常作用 • 抗心律失常治疗中的非抗心律失常药物

27. 抗心律失常—决奈达隆Dronedarone • 结构与胺碘酮类似的苯并呋喃的衍生物 • 去掉了碘原子，减少其碘源性的器官毒性 • 在苯并呋喃一侧增加了甲磺酰基，降低了亲脂性，以此缩短药物的半衰期，并减少药物的组织蓄积作用 • 具有与胺碘酮类似的多通道阻滞特性

28. ATHENA试验——里程碑试验随访21月结果 P ＜0.176 P ＜0.030 NEJM 2009; 360: 668

29. DIONYSOS研究决奈达隆更安全，胺碘酮更有效 J CardiovascElectrophysiol, 2010. 597 • 主要终点：房颤复发 • 主要安全终点：甲状腺、肝、肺、神经等不良事件

30. 决奈达龙：指南建议 • 房颤节律控制IA类适应证用药 • 适用范围：合并急性冠脉综合征、慢性稳定性心绞痛、高血压性心脏病以及心功能稳定的NYHA I-II级的房颤患者 • 合并NYHA III-IV级或不稳定的NYHA II级的房颤患者，不宜服用决奈达隆 • 对于合并左心室肥厚或肥厚性心肌病的房颤患者，目前尚无服用决奈达隆的足够资料

31. 两者共有 胺碘酮特有 LVEF：弱影响 减慢AF患者的室率 不是一线药物 用于重度心衰 抗缺血和抗纤维化 • 决奈达隆 • 降低AF复发率25% • 降低心血管病住院率 • 降低高危病人34%的 中风率 抑制交感神经系统 良好控制窦性心律 阻滞 Na+K+Ca+通道 与维生素K拮抗剂 相互作用 Swiss Med Wkly. 2011;141:w13158 延长QT间期, 降低TdP风险 甲状腺、肝、皮肤 眼睛毒性 非常长的半衰期

32. 决奈达龙 结论： 目前不能完全取代胺碘酮 可用于 胺碘酮有禁忌症者 对胺碘酮不能耐受者 不宜用于 严重心衰患者

33. 抗心律失常—伊布利特（ibutilide） 新型III类抗心律失常药物 1996年美国FDA正式批准使用 2007年中国SFDA正式批准使用 如何使用？ 口服无效：生物利用度低 仅能静脉给药：1mg,慢推（10分钟），无效10-30分后再推1mg 总量2mg

34. 伊布利特 临床特点： 1、给药简单 2、终止房颤和房扑起效快 多数在给药后20分钟内 3、成功率高： 达80%以上 4、总的不良反应低 主要副作用多形性室速2-8%

35. 伊布利特 临床使用注意事项 静脉推注时必须严密心脏监测 主要的副作用是多形性室速 虽然多数持续时间短自行终止，但尖端扭转型室速的发生明显高于胺碘酮等：可导致死亡 严重肾功能不全时要减量

36. 多非利特 • 只作用于快激活的延迟整流钾电流（IKr） • 转复房扑效果更佳 • 减少新发房颤，并增加原有房颤转复成功率 • 口服给药

37. 阿齐利特 • 同时阻断延迟整流钾电流的慢激活（IKs）及快激活（IKr）成分 • 无逆向使用依赖性，抗心律失常作用不会随心率增加而丧失 • 具有良好的安全性和耐受性 • 尖端扭转性室速发生率低

38. ARB及ACEI治疗房颤机制 血管紧张素II促进纤维化 ARB及ACEI可抑制心房纤维化减轻心房重构 ARB及ACEI可抑制心房特有IKUR（超钾离子通道）延长心房有效不应期减少房颤复发 非抗心律失常药物的抗心律失常作用

39. 他汀类预防房颤机制 已有证据显示抗炎抗氧化剂对房颤的预防作用 部分特发性房颤发作与心房无菌性炎症有关 高敏CRP（HS-CRP）升高提示存在炎症 他汀类有抗炎抗氧化作用 非抗心律失常药物的抗心律失常作用

40. 达比加群：RE-LY 研究 抗心律失常治疗中的非抗心律失常药物 NEJM. 2009: 1139

41. RELY亚组分析达比加群. vs华法林 降低栓塞事件 ACC 2010

42. RE-LY：简评 达比加群110mgBid更安全，150mgBid更有效 鉴于达比加群需两次服用及非出血性不良反应，不建议目前INR控制理想的患者换用达比加群 合并1项危险因素以上的AF患者服达比加群可获益 2010年9月20日FDA心血管与肾脏疾病药物顾问委员会以9:0票建议FDA批准达比加群用于AF卒中的预防

43. ROCKET-AF研究设计 房颤（CHADS2高于2分） 利伐沙班 华法林 随机/双盲 /双模拟 (n ~ 14,000) 20 mg/d 15 mg/Cr Cl 30-49 ml/min INR 目标值2.5 (2.0-3.0) 每月监测，遵循指南标准 主要终点：卒中或外周栓塞 AHA 2010

44. 主要终点：利伐沙班不劣于华法林

45. 出血并发症：利伐沙班vs华法林 AHA 2010

46. ARISTOTLE trial 随机、双盲 华法林 目标INR2-3 阿哌沙班 5mg po bid 研究目的：比较Apixaban与华法林预防高危房颤卒中的疗效与安全性 主要终点：明确的卒中或全身性栓塞 预计入选：18183例 研究启动：2006年12月；预计完成：2011年4月 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00412984 合并卒中高危因素的AF患者

47. 总 结 • 在相当长的一段时间内，以胺碘酮为代表的Ⅲ类抗心律失常药物将仍然是我们临床治疗心律失常的一线药物 • 具有多通道阻滞(IKr、IKs、Ito、INa等)作用的复合型Ⅲ类抗心律失常药物是未来抗心律失常药物研究的方向

48. Thank You