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ARB 在高危心血管病患者中的应用价值 --- ONTARGET 研究对临床实践的启示

ARB 在高危心血管病患者中的应用价值 --- ONTARGET 研究对临床实践的启示. 陕西省人民医院心内科 王军奎. RAS 在在心血管疾病发生发展中的作用. HOPE 研究. 目的：评价 ACEI（ 雷米普利）对非心力衰竭高危心脑血管病患者的疗效 人选人群：年龄 >55 岁的非心力衰竭或低 EF 的高危心血管患者，包括： 冠心病 外周动脉闭塞性疾病 卒中 糖尿病并伴有至少一项其他 CV 危险因素 除外血压控制不良的患者 主要终点： 心肌梗死、卒中或心血管死亡. 0.20. P <0.001. 0.15. 患 者 比 例. 0.10.

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ARB 在高危心血管病患者中的应用价值 --- ONTARGET 研究对临床实践的启示

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Presentation Transcript

  1. ARB在高危心血管病患者中的应用价值---ONTARGET研究对临床实践的启示ARB在高危心血管病患者中的应用价值---ONTARGET研究对临床实践的启示 陕西省人民医院心内科 王军奎

  2. RAS在在心血管疾病发生发展中的作用

  3. HOPE 研究 • 目的：评价ACEI（雷米普利）对非心力衰竭高危心脑血管病患者的疗效 • 人选人群：年龄>55岁的非心力衰竭或低EF的高危心血管患者，包括： • 冠心病 • 外周动脉闭塞性疾病 • 卒中 • 糖尿病并伴有至少一项其他CV危险因素 • 除外血压控制不良的患者 • 主要终点：心肌梗死、卒中或心血管死亡

  4. 0.20 P <0.001 0.15 患 者 比 例 0.10 0.05 安慰剂 雷米普利 0.00 0 500 1000 1500 – 随访时间(天） HOPE 研究结果 主要复合终点 心肌梗死、卒中或心血管死亡 22%

  5. 雷米普利治疗相比安慰剂的危险性降低 卒中 MI MI、卒中、CV死亡 CV引起的死亡 雷米普利：n=4645，安慰剂：n=4652 HOPE 研究结果 The HOPE Study Investigators,NEJM 2000;342:145–153

  6. 第一次证实了ACEI对心血管高危患者的心血管保护作用，自此，雷米普利也因此被认为是ACEI心血管保护的金标准的比照物第一次证实了ACEI对心血管高危患者的心血管保护作用，自此，雷米普利也因此被认为是ACEI心血管保护的金标准的比照物 HOPE的临床意义 The HOPE Study Investigators,NEJM 2000;342:145–153

  7. 2002ACC/AHA---慢性稳定型心绞痛诊疗指南 Ⅰ类 1. ACEI应用于所有的伴有糖尿病和/或左室功能不全的冠心病患者*（证据水平：A） Ⅱa类 1.ACEI应用于冠心病*或其他血管疾病患者（证据水平：B） *指由冠状动脉造影或心肌梗死史明确的冠心病 www.acc.org/clinical/guidelines/stable/stable.pdf

  8. HOPE研究带给我们的思考与启示 • HOPE确认了RAS在动脉粥样硬化发生发展中的作用 • 从理论上推测, ARB具有类似或者更好的效应 • ACEI与ARB联合更彻底阻断了RAS，应该具有更好的心血管保护作用 真实世界到底是怎样？

  9. ONTARGET研究

  10. ONTARGET试验预期目的 • 美卡素（替米沙坦）是否可以提供与雷米普利相当的预防心血管事件的效果？ • 两者联合治疗是否可以提供更多的临床获益？

  11. 人群纳入标准 • 年龄55岁 • 处于发生CVD事件的高度危险，具有下列病史： • 冠状动脉疾病 • 外周动脉闭塞性疾病（PAOD） • 脑血管事件 • 伴有终末靶器官损害的糖尿病 The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52–61

  12. 人群排除标准 • 有症状的充血性心衰 • 经治疗无法控制的高血压 • 明显的肾病 • 其他 The ONTARGET Trial Progamme protocol

  13. 全球最大的ARB试验 >150,000 61,256 患者治疗年 (x 1,000) 44,126 30,263 23,880 5,145 IDNT CHARM VALIANT LIFE VALUE ONTARGETTRANSCEND ONTARGET试验计划 • 多中心、随机、双盲、平行对照、非劣效性检验设计研究 • 40个国家733个中心，覆盖全球有人居住的所有洲，平均随访56个月

  14. ONTARGET试验计划 研究设计 筛查 * † 随机化（n=23,400）* 随机化（n=6,000）† Because of an extraordinary effort by investigators in 40 countries, it was possible to complete recruitment for the ONTARGET study in May 2003, seven months ahead of the scheduled timeline. The ONTARGET trial currently recruited 25,621 patients. 美卡素80 mg／日+安慰剂 安慰剂 美卡素80 mg／日 雷米普利10 mg／日+安慰剂 美卡素80 mg／日+雷米普利10 mg／日 第6周随访 第6周随访 每6月随访一次，共5.5年 每6月随访一次，共5.5年 †计划例数。实际=5,926 *计划例数。实际=25,620 The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52–61

  15. ONTARGET试验计划 时间表 ONTARGET TRANSCEND 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 ONTARGET2003年5月 纳入结束 ONTARGET 得出结果 2008年3月 开始随机化（2001年11月） TRANSCEND纳入结束。2004年4月 TRANSCEND得出结果 2008年8月 adapted from Anderson A., Poster Presentations – No. 10, European Stroke Conference 2003

  16. 人群主要基线特征

  17. 主要终点 • 心血管死亡 • 非致命性心肌梗死 • 非致命性卒中 • 因充血性心衰而住院 The ONTARGET Trial Progamme protocol

  18. 次要终点 • 新诊断为充血性心衰 • 心血管血运重建术 • 新发糖尿病 • 认知能力下降／痴呆 • 新发房颤 • 肾病 The ONTARGET Trial Progamme protocol

  19. ONTARGET试验结果美卡素与雷米普利

  20. 永久性终止试验用药的时间 ONTARGET 美卡素 雷米普利 累积风险率 随访年数

  21. 永久性终止试验用药的原因

  22. 血压变化(mmHg)

  23. ONTARGET主要结果及HOPE研究主要结果

  24. 至主要结果的时间 ONTARGET # at Risk Yr 2 Yr 3 Yr 4 Yr 4.5 Yr 1 8542 T 8177 7778 7420 7051 4575 8576 R 0.25 8214 7832 7472 4562 7093 0.20 0.15 累积风险率 Cumulative Hazard Rates 美卡素 雷米普利 0.10 0.05 0.0 0 1 2 3 4 随访年数 Years of Follow-up

  25. 主要终点的各个组份及所有原因死亡 心血管死亡 心肌梗塞 脑卒中 充血性心衰住院 所有原因死亡 美卡素更优 雷米普利更优

  26. 次要结果和其他结果 *基于以下样本量：雷米普利组5427，美卡素组5294 +基于以下样本量：雷米普利组8296，美卡素组8259

  27. ONTARGET试验结果单药与联合用药组的比较

  28. ONTARGET: 双重RAS阻断没有带来更多心血管获益反而副反应增加 三组研究中首要终点的Kaplan-Meter曲线 首要复合终点包括：心血管原因导致的死亡，心梗，卒中，因心衰住院 The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547-59.

  29. -8.4 ONTARGET：血压变化、终点事件及中断治疗情况 s D 替米沙坦 雷米普利 替米沙坦+雷米普利 △BP (mmHg) 累积事件发生率 时间(年) 雷米普利 中断治疗(%) 替米沙坦 替米沙坦+雷米普利

  30. ONTARGET研究中尿蛋白的结果分析 新发病 微量蛋白尿/ 蛋白尿 尿中 白蛋白/ 肌酐 比率 新发病 微量蛋白尿/ 蛋白尿 % % 15 40 HR 31 11.7 11.1 30 11.4 R vs.T 0.94(0.86-1.02) P=0.1 24 11 21 20 R vs.R+T 0.88(0.81-0.96) P=0.003 5 10 1.5 0.5 1.0 0.7 R T R+T R T R+T Favours 1st Th Favours 2nd Th R：雷米普利； T：替米沙坦 Mann et al, Lancet 2008;372：543

  31. ONTARGET研究：联合治疗组心血管和肾脏终点都没有更多获益ONTARGET研究：联合治疗组心血管和肾脏终点都没有更多获益 肾脏结果 (透析/血肌酐/死亡) 心血管结果 替米沙坦+雷米普利 替米沙坦 雷米普利 替米沙坦和雷米普利 替米沙坦 雷米普利 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 累计发病率(%) 累计危害比(%) 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 时间(年) 时间(年) The OnTarget Investigators, NEJM 2008;358:1547 / Mann et al, Lancet 2008;372：543

  32. 缬沙坦在急性心肌梗死中应用试验（VALIANT） • 14,703例患者，年龄 ≥ 18岁，AMI ≥ 12小时且≤ 10天，或者有肺淤血的影像学证据，或LVEF≤ 35 • 分为缬沙坦，卡托普利，缬沙坦加卡托普利 • 三组治疗中各种原因所致的死亡率或心血管死亡、再发MI或因心力衰竭需住院治疗的联合终点发生率无明显差异。 • 缬沙坦与卡托普利联用非但没有提高生存率反而增加不良反应发生的机率

  33. ONTARGET主要结论 • 美卡素与雷米普利在减少高危心血管人群血管事件中的疗效相当 • 替米沙坦与雷米普利联用并未带来更多获益，甚至增加了不良事件的发生 • 美卡素耐受性更好，不良反应及中断治疗的发生率低

  34. ONTARGET研究带给我们的启示和思考 • 理论与临床实践的差距 • ACEI与ARB在心血管高危人群中的应用地位 • 替米沙坦的这一效应是否可以推广到所有的ARB？ • ACEI与ARB联合方案的价值？

  35. 理论与临床医学证据间的差距

  36. 如何比较ACEI与ARB在心血管高危人群中的应用地位如何比较ACEI与ARB在心血管高危人群中的应用地位

  37. ACEI vs ARB的临床试验从未表明ARB优于ACEI，因此ACEI的地位仍然确定,不可战胜,也不能被ARB取代 • ONTARGET证实了ARB不差于ACEI，使ARB在高危心血管人群中的应用地位由替补变为主力

  38. 有效性 • 安全性 • 效价比 • 依从性，等等

  39. 替米沙坦的这一效应是否可以推广到所有的ARB？替米沙坦的这一效应是否可以推广到所有的ARB？ 或许可以，或许不可以！

  40. 该结果可能也反映了ARB类别之间的异质性（不同）！该结果可能也反映了ARB类别之间的异质性（不同）！ 来自TRANSCEND研究的述评，发表于柳叶刀杂志

  41. 替米沙坦的益处可能归因于其特定的药物学特性和作用机制，包括长半衰期、大分布容积、高细胞穿透能力以及选择性AT1阻断作用。替米沙坦的益处可能归因于其特定的药物学特性和作用机制，包括长半衰期、大分布容积、高细胞穿透能力以及选择性AT1阻断作用。 • 如果将其他ARB类药物如果用于心血管保护目的的治疗，将面临没有临床研究给出应用剂量证据的尴尬。

  42. ACEI与ARB心血管高危人群中的应用价值被否定，是否可以全盘否定这一联合方案？ACEI与ARB心血管高危人群中的应用价值被否定，是否可以全盘否定这一联合方案？

  43. 高血压治疗联合用药是非常普遍的一种治疗策略。以往的研究表明，ARB类药物和ACEI药物均是作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)系统的抗高血压药物，联合用药可以增强其降血压疗效。高血压治疗联合用药是非常普遍的一种治疗策略。以往的研究表明，ARB类药物和ACEI药物均是作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)系统的抗高血压药物，联合用药可以增强其降血压疗效。 • ONTARGET不是普通意义上的抗高血压研究，而是对存在广泛的心血管疾病高危因素的人群的干预研究。对于入选ONTARGET研究的患者来说，不宜采用这一联合用药方案，但对其他适应证人群替米沙坦和雷米普利联合应用的临床价值“或许有，或许没有”，需要有临床试验来提供相应证据。

  44. 既往的实验结果 • CHARM与Val-HeFT试验：在冠心病心肌梗死后伴有左室收缩功能不全或心力衰竭的高危患者中，联合治疗可以降低死亡与心血管事件的发生率 • 而ONTARGET试验排除了ACEI、ARB均被证实有效的收缩功能不全或心力衰竭人群，因此该研究结果与上述两个试验并无可比性。 • 此前的CALM、COOPERATE和CALM Ⅱ研究显示,ACEI和ARB联合治疗能更好地保护肾脏,减少蛋白尿。

  45. ARB+ACEI的联合应用并不能因此就被判死刑，尽管双重RAS阻断的可能风险必须引起人们的警惕，但在糖尿病、慢性肾病、充血性心衰等特殊患者中联合用药 可能仍有其特定价值。

  46. 谢谢大家！

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