6. 독성물질의 대사

1. 6. 독성물질의 대사 제 1단계 효소반응 제 2 단계 효소반응 효소반응에 관련된 인자 독성에 영향을 주는 인자

2. 독성물질 대사 특수 효소에 의함 - 배설과 무독화 작용에 의해--------------> 이물질 작용 종결 ↓ ↓ 수용성,지용성 물질 - 1단계 ; 산화 반응 2단계; 극성이 큰 잔기와의 공역화(치환 반응) 수반

3. 6.1 효소 반응 - 산화와 환원 및 가수분해 등과 같은 분해반응(Breakdown Rx) 혹은 이화반응 (Catabolic Rx).분자내로 산소를 도입하는 반응으로 ( ) 등에 의해 촉매 RH + O2 + H2 ⇆ ROH + H2O (분자내로 산소 유입) - 산소전달체는 철을 포함한 포르피린 보결분자단; - Cytochrome p-450 reductase은 FMN과 FAD을 보결분자단으로 지니고 있어 두단계로 단일 전자를 전달

6. 6.1 효소 반응 - 그 외 포유동물은 카르보닐, 니트로, 아조기를 환원시킬 환원효소를 가짐.예; - cytochrome p-450에 의해 생성되는 중간산물 혹은 최종산물로 ( ) 생성 → 세포내 DNA와 반응 → 돌연변이, 암 유발. - 효소반응; ① epoxidehydrolase; epoxides → trans-diol로 전환 ② glutathione-s-transferase; mercapturic acid로 분해 - 비효소반응; ① trans-diol 형성 (SN2 반응) ② SN1 형의 재배열로 phenol 생성

7. 6.2 제 2 단계 효소반응 - 합성반응 (synthetic Rx)으로 첨가된 분자가 원래의 분자와 공유결합하거나 신진 대사물과 공유결합하여 공역화 생성물을 보다 더 수용성으로 만들게 하는 것. 친지성 물질------->친수성 물질 ↓ by 친전자성, 친핵성 치환반응 - 공역화 mechanism; ① 글루쿠로니화 (glucuronidation) ; by glucuronyl transferase ② 머캅탄산 유도체 생성 ; by glutathion s-transferase ③ 메칠화; ④ 아세틸화;

8. 6.2 제 2 단계 효소반응 • 공역화 mechanism; ① 글루쿠로니화 (glucuronidation) ; by glucuronyl transferase ② 머캅탄산 유도체 생성 ; by glutathion s-transferase ③ 메칠화; ④ 아세틸화;

10. 6.3 효소반응에 관련된 인자 1) Glutathione - 대부분 조직, 간에 대량 존재 - 효소, 비효소 반응에 동시에 관여 - 친전자성 물질의 제거제로 작용 - 효소반응은 glutathione-s-transferase에 의해 촉매 - glutathione의 glutamyl과 glycin이 반응에서 떨어져 나가고 acetyltransferase에 의해 N-아세틸화되어 최종 산물은 mercapturic acid로 뇨로 배설 - 유기질산염도 이 효소에 의해 촉매 - glutathion은 무독화제로 이것의 고갈은 외부물질에 의한 간 독성이나 돌연변이원성에 민감.  (고갈 초래물질; methyl iodide, naphthalene, benzyl chloride)

11. 6.3 효소반응에 관련된 인자 2) 효소활성 유도제와 억제제 - 효소유도; 유도제가 수용체와 결합하여 유전자의 효소 활성을 증가시킴. - 유도제; phenolbarbitol, β-naphthoflavone, 3-methylcholanthrene, DDT, PCBs, TCDD - 억제제; SKF 525-A, α-naphthoflavone, β-naphthoflavone

12. 6.3 효소반응에 관련된 인자 3) 이물질 대사과정 중 발암 전구물질의 활성화 - 대사과정에서 불안정한 중간체는 생체내 고분자와 반응 →돌연변이성, 발암원성 전환초래 예; 2-naphthylamine은 cytochrome p-450에 의해 N-hydroxylation 되어 간이나 방광에서 발암원성 acetylaminofluorene (살충제)     dichloroethane(염화비닐 제조과정에서 생성되는 노폐물)     dibromoethane(가솔린 첨가제, 살충제) 염화비닐 aflatoxin     benzo (α) pyrene; 환경중에 존재하는 다환탄화수소류로 7,8-epoxide 생성하여 발암형     니트로사민; 조직 특이성; methyl체는 간에, dibutyl체는 방광에, diaryl체는 폐에 발암

13. 6.4 독성물질의 배설 • 1. 소변을 통한 배설 • 2. 대변을 통한 배설 • 3. 호흡을 통한 배설 • 4. 기타 방법의 배설 경로들

14. 6.4 독성물질의 배설 • 1. 소변을 통한 배설 -가장 중요한 배설기관; 신장은 순환계와 비뇨기계가 기밀하게 접촉하는기관 • 백만개 정도의 네트론으로 구성된 3 영역; 사구체 (여과), 근위세뇨관(재흡수), 원위세뇨관(분비) • 주요기능; 1. 염분과 수분의 섭취와 배설의 균형유지→ 세포 외액의 양과 삼투질 농도 조절 2. K, H, HCO3의 배설량 및 섭취량을 호흡 및 대사에 맞추어 조절 →혈액과 세포의 pH 일정하게 조절 3. 영양소를 보존하고 대사의 최종산물을 배설, 호르몬 합성

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17. 6.4 독성물질의 배설 • 2. 대변을 통한 배설 - 섭취한 생체이물질은 흡수되지 않고 → 대변으로 배출 흡수되어 → 순환계로 들어감 - 독성물질 또는 대사체들은 작은창자 혹은 담즙 배설에 의해 대변 속에 섞여 제거 - 이 과정은 위장관과 간을 포함: 독성물질은 간세포에서 분비되는 담즙에 의해 소화, 소장으로 운반. - 일부는 재흡수되어 순환계로 들어와 다시 간으로 들어감. (장간순환; 독성물질이 간과 소장사이를 순환하는것)

19. 6.4 독성물질의 배설 • 3. 호흡을 통한 배설 - 정상온도에서 기체상태로 존재하는 생체이물질 제거 - 기체압, 용해도, 호흡속도, 혈액흐름; 관련요소 • 4. 기타 방법의 배설 경로들 - 타액; 위장관 점막을 통해 흡수 - 땀; 중금속 배출 - 모유; 지방친화적 이물질 배출 - 손톱; 각질의 기질에 합쳐 손톱이 닳아 없어지며 제거 - 머리털; 비소, 카드뮴, 납 배출 - 피부; 상피세포의 손실을 통해 - 뇌척수액; 중추신경계로 들어오는 독성물질이 뇌 조직으로 이동

20. 6.5 독성에 영향을 주는 인자 1) 독성물질에 대한 반응성 차이 - 독성반응은 종간, 종내에서도 서로 다름; - 대사경로차이에 따라 다름; 예; sulfonamide; 인간에 부작용은 있으나 성장저해는 없지만 gram(-)세균은 이와 유사한 구조를 가지는 p-aminobenzoic acid을 sulfonamide가 방해하여 반응을 저해 (성장 저해) - 효소활성차이에 따라; 예; dihydrofolate reductase; 종에 따라 pyrimethamine과 trimethoprim의 저해능이 다름. - 대사체계에 따라; 예; 살충제 melathion은 acetylcholinesterase 저해.  강력한 esterase를 가지는 흰쥐보다 집파리에서 독성이 더욱 나타남.

21. 6.5 독성에 영향을 주는 인자 2) 관련인자 • 종의 차이; 다른 독성반응 초래 → 독성 실험을 할 때 적합한 동물 종의 선택이 중요 - 노출형태의 차이; 환경 발암원에 대한 노출위해성의 평가는 그대로 독성물질을 실험동물에 노출시켜야 하므로 매우 어렵다.   1958년 미국 Food & Cosmetic Act 개정안 통과; 발암원의 허용 한계치를 인정않음 - 독성물질에 대한 감수성의 차이; 환경적 요인과 내분비계적 요인   호르몬의 상태에 따라, 연령에 따라, 유전적 요인에 따라 반응성의 차이가 남.