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第三十五章 肾上腺皮质激素类药物 吴宜艳

第三十五章 肾上腺皮质激素类药物 吴宜艳. 一、肾上腺皮质激素 (adrenocortical hormones)- 甾体类化合物 是肾上腺皮质以类固醇为原料合成和分泌所有激素的总称。. 盐皮质激素 — 球状带分泌 （醛固酮；去氧皮质酮等） 糖皮质激素 — 束状带分泌 （氢化可的松；可的松等） 性激素 — 网状带分泌 （雄激素；少量雌激素）. 外 内 肾上腺皮质. 外. 球状带 15 束状带 78 网状带 7. 盐皮质激素. 糖皮质激素. 性 激 素. 内. 肾上腺皮质分泌的激素.

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第三十五章 肾上腺皮质激素类药物 吴宜艳

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  1. 第三十五章肾上腺皮质激素类药物吴宜艳

  2. 一、肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones)-甾体类化合物 是肾上腺皮质以类固醇为原料合成和分泌所有激素的总称。 • 盐皮质激素—球状带分泌 （醛固酮；去氧皮质酮等） • 糖皮质激素—束状带分泌 （氢化可的松；可的松等） • 性激素—网状带分泌 （雄激素；少量雌激素） 外 内 肾上腺皮质

  3. 外 球状带 15 束状带78 网状带7 盐皮质激素 糖皮质激素 性 激 素 内 肾上腺皮质分泌的激素

  4. 二、化学结构及构效关系

  5. 肾上腺皮质激素基本结构

  6. 肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团 • 基本结构为甾核 • C3的酮基 • C4-5的双键 • C20的羰基

  7. 盐皮质激素化学结构 C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联

  8. 糖皮质激素化学结构 C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱

  9. C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱

  10. 第一节 糖皮质激素 glucocorticoide一、作用机制二、药理作用三、体内过程四、临床应用五、反馈调节六、不良反应七、 禁忌证 八、用法及疗程

  11. 一、作用机制 • 经典甾体激素作用原理 • 基因效应：糖皮质激素受体介导 • 非经典作用原理 • 快速效应

  12. 糖皮质激素受体(GR) • 由约800个氨基酸构成 • 其C端与GCS结合； • 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为 DNA结合区 • N端的功能区τ 1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关 • 激素结合功能区τ 2与进入核内及形成二聚体有关

  13. GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合 组成：两个分子的热休克蛋白90 (Hsp90)； 抑制性蛋白 作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与GR结合； 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应

  14. GR受体激活后的反应 • GCS与GR结合 Hsp90被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内 与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应成分（GRE） 负性糖皮质激素反应成分（-nGRE） 结合 相应转录增加或减少 通过mRNA影响蛋白质合成

  15. 图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响

  16. 非基因受体介导效应 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体 生化效应 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生） 非经典作用原理—快速效应

  17. 二、药理作用 1、糖代谢 • 升高血糖（糖原合成 ） 2、 蛋白质代谢 • 负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制） 3、 脂肪代谢 • 促进分解，抑制合成 --- 血胆固醇 ，脂肪重新分布 4、 水电解质代谢 • 潴钠排钾；利尿；低血钙 5、 核酸代谢 • 诱导特殊mRNA合成 --- 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 --- 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取 (一) 对代谢的影响

  18. 脂肪重新分布，形成向心性肥胖

  19. (二) 允许作用 (permissive action) 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应， 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件； 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用

  20. （三）抗炎作用 利：炎症早期：减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、 白细胞浸润及吞噬反应，改善红、肿、热、痛等症状 后期：抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症 弊：降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合

  21. 1、抑制炎性介质的产生与释放 • 花生四烯酸 花生四烯酸 PGs（红肿热痛） • 膜磷脂上 LTs（白细胞趋化） • （1）、抑制PGE2, PGI2, LTX4 • （2）、 抑制PLA2 • （3）、增加淋巴细胞合成脂皮素 • 导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少； • （ 4）、诱导血管紧张素转化酶（ACE） • 降解缓激肽 脂皮素 ( ) 环氧酶 磷脂酶A2 脂氧酶 作用机制

  22. 2、抑制细胞因子的产生 细胞因子的作用机制(慢性炎症); 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性增加 ，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNFα 等细胞因子的分泌，并影响其生物效应

  23. 3、抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择素等); 从转录水平直接抑制粘附分子的产生 4、抑制一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)的活性; NO 血浆渗出、水肿形成、组织损伤 5对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关 基因 表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡

  24. （四）. 免疫抑制与抗过敏作用 • 免疫抑制作用机制 1 诱导淋巴细胞DNA降解; 2 对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成; 减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。 3 诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）; 4 抑制核转录因子NF-KB(转录调节因子)活性（减少炎性细胞因子的生成）; NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关 • 抗过敏作用机制 抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等

  25. （五）. 抗休克作用 • 作用机制 1 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加; 2 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性—扩管，改善微循环; 3 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩 4 提高机体对细菌内毒素的耐受力。

  26. （六）其他作用 1、退热作用 抑制下丘脑体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放 2、血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒细胞数量减少

  27. 3、中枢神经系统 减少脑中γ–氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性; 4、消化系统 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化 大剂量可诱发或加重溃疡 5、骨骼 骨质脱钙，骨质疏松

  28. 三、体内过程 1 口服、注射均可吸收 • 短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8 -12小时 2 90%以上与血浆蛋白结合 • 77%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合 • 15%与白蛋白结合

  29. 影响CBG合成的因素 • 雌激素促进CBG在肝中合成 • 妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少 • 肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型皮质激素增多

  30. 3 主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出 4 可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效 • 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙 5 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量

  31. 课间休息

  32. 四、临床应用 1 替代疗法： 急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象） 脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除 2 严重感染或炎症性疾病（合用足量抗生素） • 严重急性感染，伴毒血症：中毒性菌痢、爆发型流脑、败血症等。 • 防止某些炎症后遗症。结核性脑膜炎、烧伤、 非特异性眼炎

  33. 3 自身免疫性疾病及过敏性疾病： 自身免疫性疾病： 风湿、类风湿性疾病，红斑狼疮，硬皮病，肾病综合症等 过敏性疾病： 枯草热、血清热 ， 血管神经性水肿 过敏性鼻炎、支气管哮喘 ， 过敏性休克等 器官移植排斥反应： 若与免疫抑制剂（环泡霉素A）合用更好

  34. 4 抗休克治疗： 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短时、 大剂量突 击治疗； 过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用； 心源性休克，须结合病因治疗； 低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用 超大剂量皮质激素 5 血液病： 急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等 6 局部应用 • 皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等 • 眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎

  35. 皮质调节系统 五、下丘脑-垂体前叶-肾上腺

  36. 反馈调节通路 • 正反馈调节 • CRH，ADH促进垂体前叶分泌ACTH； • ACTH，肾素-血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素； • 肾上腺皮质激素发挥外周作用 • 负反馈调节 • 长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH 垂体前叶分泌ACTH • 短负反馈：ACTH可抑制自身与CRH的释放

  37. 六、不良反应 1.长期大剂量应用引起的皮质激素超生理作用的异常反应 （1）类肾上腺皮质功能亢进综合征 物质代谢和水盐代谢紊乱所致 （2）消化系统并发症 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的保护作用 （3）诱发或加重感染 免疫抑制作用，结核病患者并用抗结核药

  38. （4）心血管系统并发症 水钠潴留，高血脂引起高血压和动脉粥样硬化 （5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生长发育等 促Pr 分解，抑合成，增加钙磷排泄 定期检查骨密度发现异常及时处理 （6）精神神经症状 可诱发精神病 儿童大剂量可引起惊厥

  39. 2.停药反应 机制：长期大剂量使用GS反馈性地抑制垂体－肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。 表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克 防治：缓慢停药，连续应用ACTH7天 （1）医源性肾上腺皮质功能不全 机制、 病因、表现、预防 （2）反跳现象 对激素依赖 病情未完全控制 停药 减量过快 原病复发或恶化

  40. 重度： 易于感染 骨质疏松 糖尿病 消化性溃疡 动脉粥样硬化 停药反应 轻度： 皮肤变薄 肌肉萎缩 痤疮 浮肿 低血钾 高血压 精神症状 糖皮质激素不良反应

  41. 七、禁忌症 • 严重精神病和癫痫； • 活动性消化性溃疡； • 骨折、创伤修复期； • 肾上腺皮质功能亢进； • 严重高血压，糖尿病，孕妇； • 抗菌药不能控制的感染等。

  42. 八、用法及疗程 1.大剂量冲击疗法 • 用于严重中毒性休克及各种休克 • 氢化可的松静滴，首剂200-300mg，疗程2-3天 2.一般剂量长期疗法 • 结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘 • 泼尼松口服，显效后逐渐减量直至最小维持量，疗程6－12个月

  43. 3.小剂量替代疗法 • 垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除术后及原发性、继发性肾上腺皮质功能不全 • 一般维持量，可的松10-20mg/d 4.隔日疗法 • 将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予 • 长期疗法，用中效皮质激素如泼尼松、泼尼松龙

  44. GS药理作用与临床应用 物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他 保钠排钾 脂肪分解 蛋白质分解升血糖 稳定溶酶体膜 稳定肥大细胞 增血管敏感性 抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2活性 干扰巨噬细胞 减少淋巴细胞 干扰补体作用 耐受内毒素 减少致热原 改善微循环 稳定溶酶体膜 造血改变 中枢兴奋 骨质脱钙 严重感染或炎症 局部应用 替代疗法 自身免疫性疾病 过敏性疾病 血液病 抗休克

  45. GS药理作用与不良反应 物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他 保钠排钾 脂肪分解 蛋白质分解升血糖 稳定溶酶体膜 稳定肥大细胞 增血管敏感性 抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2活性 干扰巨噬细胞 减少淋巴细胞 干扰补体作用 耐受内毒素 减少致热原 改善微循环 稳定溶酶体膜 造血改变 中枢兴奋 骨质脱钙 功能亢进综合征 停药反应 心血管系统并发症 神经兴奋 骨质疏松 消化系统并发症 诱发或加重感染

  46. 第二节 促皮质素及皮质激素抑制药

  47. 一、促皮质素(ACTH) • 在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌； • ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退； • 可控制自身释放 • 口服失效，只能注射应用 • 临床用于诊断肾上腺皮质功能水平 • 易致过敏

  48. 二、皮质激素抑制药 • 米托坦 • 选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带 • 美替拉酮 • 抑制11β – 羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松

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