治疗性研究证据的评价与应用

1. 治疗性研究证据的评价与应用 俞琼 吉林大学公共卫生学院

2. 主要内容 治疗性研究证据评价的重要性 治疗性研究的目的 治疗性研究证据的分级 治疗性研究证据的评价和应用

3. 治疗性研究证据评价的重要性 医学研究的最终目的是：使患者得到最好的防治效果。 防治性研究的复杂性 种属间存在差异 个体内存在差异 个体间存在差异 疾病本身的复杂性 干预措施的多重作用

9. 治疗性研究证据的分级 推荐级别 证据分级 A 1 同质多个随机对照试验的系统评价 单个随机对照试验（可信区间窄） B 2 同质队列研究的系统评价 单个队列研究，包括低质量的RCT 结局研究 3 同质病例－对照研究的系统评价 单个病例－对照研究 C 4 系列病例观察，包括低质量队列和病例对照研究 D 5 基于生理、病理生理和基础研究 基于经验未经严格论证的专家意见 Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence（May 2001)

11. 怎样解决临床问题？How to solve a clinical problem?

12. 病例 一个75岁的男子，2星期前出院。 他接受了颈动脉内膜切除术，确认为严重的颈动脉狭窄 用药包括metoprolol (美多心安) 50 mg/Bid(HB), aspirin 81 mg/天. 他从互联网上了解到，他汀类药物可预防中风，他想知道他应不应该用。 他的TC 是5mmol/L, HDL-cholesterol 是 2.0mmol/L, LDL-cholesterol 是 2mmol/L. 其他检测等…….

13. 怎样解决临床问题？ 循证临床实践步骤 提出问题(ask a question) 检索证据(acquire evidence) 评价证据(appraise evidence) 应用证据(apply evidence) 后效评价(after assessment)

14. 第一步提出问题(Ask Clinical Questions) what type of question? Question of Patients:with history of TIA, carotid endarterectomy, hypertension, and normal lipid profile, Intervention: statin Compare:placebo Outcome:decrease risk of stroke?

15. 第二步查询证据(Acquire Evidence) Key word: carotid endarterectomy, hypertension, statin, prevent stroke Database: Clinical evidence： Cochrane Library： Medline：

16. 查询证据的步骤 • 选择数据库（optimal source)： 最佳信息数据库决定于临床问题、时间和可获得性 • 制定检索策略(search strategy)： PICO和问题的类型 • 检索结果(results): 如reference manager 管理 • 筛选问题相关的文献(screening)

17. 查询结果 Search results: Clinical evidence：NO Cochrane Library：NO Medline：MRC/BHF. Heart Protection Study. Lancet，2002;360:7-22

18. 第三步评价证据Appraise Evidence • 证据的真实性 • 证据的重要性 • 证据的实用性

19. 证据的真实性 1.研究对象是否进行随机化分组？ 2.分配方案是否进行了隐藏？ 3.试验开始时试验组和对照组的基线可比性如何？ 4.研究对象的随访是否完整？随访时间是否足够？ 5.统计分析是否按照最初的分组进行？ 意向治疗分析（ITT）和符合方案分析（PP） 6.对研究对象、研究执行者和资料分析者是否采用了盲法？ 7.除试验措施外，不同组间接受的其他处理是否一致？

20. 1.研究对象是否进行随机化分组？ 病人和医生知道治疗方式： 如：病情轻重、病程长短等因素。 夸大: 无效误认为有效，导致假阳性结论； 削弱: 有效认为无效，甚至有害，导致假阴性结论。 随机分配优点 组间已知的、可测量的影响结果的因素达到平衡， 未知的、不可测量的影响结果的因素达到组间平衡。

21. 1.研究对象是否进行随机化分组？ 病人和医生知道治疗方式： 如：病情轻重、病程长短等因素。 夸大: 无效误认为有效，导致假阳性结论； 削弱: 有效认为无效，甚至有害，导致假阴性结论。 随机分配优点 组间已知的、可测量的影响结果的因素达到平衡， 未知的、不可测量的影响结果的因素达到组间平衡。

22. 1.研究对象是否进行随机化分组？ In the MRC trial: the title states that it is a randomized trial, Method: a quick scan of the methods (in another article for complete details.) Randomisation by telephone call to Oxford coordinating centre: 0800-585323 (Freefone) or 01865-240972

23. 2.分配方案是否进行了隐藏？ Concealed: 分配病人入组者(医生、研究者)事先不知道随机表的内容:不知道下一位入选的病人将接受何种治疗。 Schulz等研究：未隐藏分配方案或隐藏不完全的研究可高估治疗效果30-40%。

24. 随机表隐匿 • 充分隐藏的方法： • 中心随机 • 药房随机 • 事先统一编号的同样容器 • 现场随机（计算机随机） • 连续编号，密封的，不透明的信封 • 或其他远离病人入组地点的一些随机方法来判断 • (保证产生随机方案者不管理随机方案) • 不充分隐藏 • 交替、病历号、住院号、生日、日期 • 任何分配前是可知的：如打开的随机号

25. 3.试验开始时试验组和对照组的基线可比性如何？3.试验开始时试验组和对照组的基线可比性如何？ 影响结果的因素组间是否一致 不一致：基线的调整 In the study： no significant differences

26. 4.研究对象的随访是否完整？随访时间是否足够？4.研究对象的随访是否完整？随访时间是否足够？ 理想：所有试验的对象应完成所有治疗，并进行结果分析 每个病人都影响研究最终结论。 例如：病人接受某种试验治疗因为副作用而失访，不包括这部分病人的结果分析，导致过高的估价治疗效果。 实际：随访全部纳入病人很难，特别是需要长期观察的研究 许多客观和主观原因，研究对象会出现退出、不依从、失访等情况 通常：失访<20%。

27. 4.研究对象的随访是否完整？随访时间是否足够？4.研究对象的随访是否完整？随访时间是否足够？ 观察期足够长，避免假阴性结果 例如：评价statin 预防卒中，仅随访1周 or 1月，则不可能观察到预期的结果。 过长或过短都是不适宜的 确定应根据研究目的、疾病性质等相应的医学理论知识来决定。 In the study: follow-up was 99% at a mean of 5 years.

28. 5.统计分析是否按照最初的分组进行？ 随机分配后出现的任何情况都可能影响病人最终的结果 如：没有服药、偶尔服药或接受了错误治疗的病人。 服用和没有服用研究药物的病人有不同的结果，甚至当研究药物是安慰剂时。

29. 例：比较冠状动脉旁路手术（CABS）与冠心病患者药物治疗对2年病死率的作用例：比较冠状动脉旁路手术（CABS）与冠心病患者药物治疗对2年病死率的作用

31. A.效力分析(efficacy analysis) 方法： 只考虑完成了指定治疗的病人进行比较，去除实际已改变了原先RCT分组指定的治疗内容的患者 即：完成B治疗与完成A治疗 特点： 是理想状态下（病人完全接受所给治疗），治疗措施本身效力。 缺点： 因不依从者往往是预后较差者 故结果中剔除了不依从者，可能夸大治疗措施的效果。

32. 效力分析方法计算的2年病死率

33. B.实际治疗分析(treatment received analysis) 方法： • 根据病人实际接受的治疗措施进行分析 • 无论其原来的分组是什麽. 特点： • 回答的问题仍然是依从该治疗措施者效果 • 着重治疗效果的机制解释 缺点： • 不能代表随机分配的结果, 仅是简单的队列研究 • 两组的可比性可能较差.

34. B.实际治疗分析(treatment received analysis)

35. 实际治疗分析方法计算的2年病死率

36. C.意愿治疗分析(intension-to-treat analysis, ITT) 方法： • 随机分配后的所有病人的所有事件, 都应纳入最终的结果分析, 无论病人是否接受分配给他的治疗。 特点： • 按预先随机分配的分组进行分析，无论最终是否接受了原有的治疗措施 • 包括所有研究对象 优点： • 所回答问题更符合临床实际（回答哪一种治疗策略是最好的）。 • 是真正的随机： 缺点： • 如果未遵循给定的随机分组的病人较多,则两组之间的差异将缩小,导致假阴性结果的可能性增加. • 采用此方法得出结果无显著差异，不能确定是治疗措施无效还是不依从者太多

37. C.意愿治疗分析 (intension-to-treat analysis, ITT)

38. 意向性分析方法计算的2年病死率

39. 用3种分析方法计算的2年病死率

40. 5.统计分析是否按照最初的分组进行？ In the study: used an intention-to-treat analysis

41. 6.对研究对象、研究执行者和资料分析者是否采用了盲法？6.对研究对象、研究执行者和资料分析者是否采用了盲法？

42. 6.对研究对象、研究执行者和资料分析者是否采用了盲法？6.对研究对象、研究执行者和资料分析者是否采用了盲法？ • 盲法可避免测量性偏倚 • 避免沾染和干扰 • 对于主观性测量指标盲法的应用特别重要 • 指出盲的对象是谁 • ----The MRC trial:it was a double blind placebo-controlled trial.

43. 7.除试验措施外，不同组间接受的其他处理是否一致？7.除试验措施外，不同组间接受的其他处理是否一致？ • 除了试验措施外，组间的基础治疗措施和其他治疗措施是否一致，是否避免了沾染和干扰。 • 如除试验措施外，其他的辅助治疗有差异，则可能导致夸大和削弱研究效果，影响结果的真实性。 • 本研究： • 两组无其他措施。 • 安慰剂对照：避免沾染和干扰

44. 证据的重要性 1.如何评估治疗效果的大小？ EER，CER； RRR，RRI，RBI; ARR（绝对危险度降低率），ABI（绝对获益增加率） ARI（绝对危险度增加率） NNT，NNH，LHH。 2.如何评估疗效的准确度？ 置信区间（confidence interval, CI）

45. 1.如何评估治疗效果的大小？

46. 1.如何评估治疗效果的大小？ • 结果表明： • ARR为1.4%, 即statin用于预防卒中较安慰剂绝对降低卒中率1.4%； • RRR为25%，即statin用于预防卒中较安慰剂相对降低卒中率25%； • NNT为72，即需用statin预防卒中72例，可免于1例病人患卒中。

47. 1.如何评估治疗效果的大小？ • 副作用： • ARI=|0.03% − 0.05%|=0.02% • NNH=1/ARI=5000 • we’d need to treat 5000 patients with a statin for 5 years to cause one additional patient to have rhabdomyolysis（横纹肌溶解）. • 卫生经济学、生命质量等方面的结果 • 本研究无此方面的结果

48. 2.如何评估疗效的准确度？ • In MRC trial: • 95%CI:

49. 证据的适用性 • 被评价的证据是否与病人情况不符而不能应用？ • 在我们的医疗环境里对似采用的治疗证据是否可行？ • 基于该治疗性证据，对患者可能产生的利弊进行估计 • LHH • 患者对于治疗措施的价值取向与期望 • 安全第一，不良反应最小化； • 多种选择时，应考虑经济成本； • 患者应该了解治疗措施，保证良好的依从性； • 认真观察与记录治疗反应。

50. 第四步应用证据How can I apply the results to my patient? 你的患者是否确实不同于文献中的研究对象，因而无法使用文献结果 基于纳入和排除标准 患者临床特点与证据中的研究对象是否相似？ 你的患者使用该干预措施的有效性会多大？ 确定你的患者的喜好和临床特点，确定是否使用干预措施。