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認識失智症與如何預防失智症

中正社大公民素養週 2012. 認識失智症與如何預防失智症. 胡朝榮醫師 台北醫學大學署立雙和醫院神經科 chaurjongh@tmu.edu.tw http://www.neuroshh.org.tw. 第一章 失智症的定義. 失智是一種疾病現象而不是正常的老化，失智症的特點是患者的認知功能障礙及日常生活功能逐漸的退化。. 發 病 率. 45- 40- 35- 30- 25- 20- 15- 10- 5- 0-.  20%. 1.5%.

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  1. 中正社大公民素養週2012 認識失智症與如何預防失智症 胡朝榮醫師 台北醫學大學署立雙和醫院神經科 chaurjongh@tmu.edu.tw http://www.neuroshh.org.tw

  2. 第一章失智症的定義 失智是一種疾病現象而不是正常的老化，失智症的特點是患者的認知功能障礙及日常生活功能逐漸的退化。

  3. 發 病 率 45- 40- 35- 30- 25- 20- 15- 10- 5- 0- 20% 1.5% 65~ 69 70~74 75~79 80~84 85~89 90~94 95~99 歲 阿茲海默症 : 發病率及發生率 • 60歲之後出現症狀, 65-85歲間每五年即加倍 • 預估全球現有2500萬人罹病中 • 一般在診斷後7-10年死亡 • 在已開發國家中佔死亡率的第四位 Ritchie K and Kildea D, 1995

  4. 台灣地區阿茲海默症盛行率

  5. 第二章失智症的危險因子 一、年歲愈大 二、有失智症家族史 三、心血管疾病（如高血壓，高血脂等） 四、糖尿病 五、腦損傷病史 六、飲酒過量 七、受教育程度較低 八、有其他腦部退化性疾病，如巴金森氏症等

  6. 次要 女性 (更年期女性雌激素缺乏or低教育) 唐氏症 * 憂鬱 甲狀腺低下 維生素B12缺乏 曾經頭部損傷 環境 eg:暴露於毒素中, 高脂飲食, 抽煙 阿茲海默症 : 年齡是最大的危險因子 主要 • 年齡* ( > 45 yrs) • 遺傳因子* • Apolipoprotein E4狀態* (台灣帶ApoE4基因約5~7%, 遠較歐美14%為低) • 種族 • 心血管疾病* *已確立的危險因子 Dartigues and Orgogozo, 2000; Lannfelt, 1996; Mullan, 2000; Geerlings et al., 1999

  7. 基因危險因子 • 許多疾病有許多危險因子，基因遺傳可能是其中一種 • Apolipoprotein E, ε4 (ApoE4)是阿茲海默症的基因危險因子

  8. 項目 正常老化 失智症 忘記後能否回想起來 健忘，但可自己回想起來或經提醒可想起來。 健忘，但經提醒也想不起來。 惡化 不明顯或很慢 明顯退化 忘記範圍 忘記事件的某部份。 整個事件都忘記。 與年紀關係 退化與年紀相關 老人比較多，但65歲以下中年人也可能罹患失智症 嚴重程度 較輕微 剛才發生的事馬上忘記，甚至連剛剛吃過飯都忘記。 影響日常生活 不影響日常生活 影響日常生活、工作以及社會功能 其他障礙 不明顯 逐漸影響方向感、判斷力、語言表達、個性、計算力、問題解決能力等 第三章失智症與正常老化 失智症與正常老化

  9. 第四章失智症的早期徵兆 十大警訊 : 別以為這是正常老化現象 • 記憶減退影響到日常生活和工作 • 無法勝任原本熟悉的事務 • 言語表達出現問題 • 喪失對時間、地點的概念 • 判斷力變差、警覺性降低 • 抽象思考出現困難 • 東西擺放錯亂 • 行為與情緒出現改變 • 個性改變 • 活動及開創力喪失

  10. 第五章失智症的病因與分類 失智症的成因有很多, 而且會重疊 偽失智症 7% 憂鬱症, Hysteria病, 精神分裂症, 精神性的記憶缺失 不明原因的進行性神經退化 36% (阿茲海默症, 額顯葉失智症, 路易氏體失智症) 偽失智 7% (例如憂鬱症) 多種原因16% 感染 : 梅毒,愛滋病毒, 慢性病毒性腦炎, 慢性細菌性腦膜炎, Wipple氏病 營養/新陳代謝異常 7-10% : 帕金氏症、維他命缺乏症 (維他命B12,B1,菸鹼酸), 甲狀腺功能低下症,慢性低血糖, 鈣質和皮質頻固醇的不平衡, 腎/肝功能不良, 遺傳性代謝性疾病 腫瘤 5% : 頭部腫瘤,paraneoplasm症候群, 多發性硬化症、慢性硬腦膜下腔出血 正常腦壓性水腦症 6% 藥物/毒物中毒 3% : 長期服用barbiturate藥物, 汞、砷、甲苯、鉛、酒精中毒 多種原因 16% 退化性 36% (找不到原因) 血管性 (中風) 41% 中風型 退化性 多種原因 Framingham Study; 劉秀枝 1991

  11. 失智症的診斷 • 可治療（癒）失智症 頭部外傷（硬腦膜下出血）Head injury (SDH),腦膜炎、腦炎 CNS infection, 維生素B12/葉酸缺乏Vit B12/Folate insufficiency, 甲狀腺功能低下 hypo-thyroidism,腦瘤 brain tumors, 水腦症 hydrocephalus (NPH),腦中風stroke • 不可治療（癒）失智症 退化性失智症，如阿滋海默症

  12. 智能減退或記憶力不良 詳細病史、 理學檢查 智能、功能、精神狀況評估 照顧者/家屬狀況評估 符合失智症之診斷標準 良性之遺忘、智能減退、健忘症、憂鬱症等 病人有頭部外傷、腦缺氧病史、藥物或其他引起失智病之原因智能(如 Muntington’s disease, Parkinson’s disease), 假如診斷決定不需要再作進一步檢查 找不到失智症之成因 實驗室檢查 正常 (非內科疾病) 甲狀腺功能過低、維他命B12缺乏症、腦部感染(HIV)、神經性梅毒等 神經影像檢查 正常 eg: CT, MRI 腦瘤、腦濃瘍、水腦症、硬腦膜下腔出血/水腫、多發性硬化症、腦中風、血管性失智症等 椎體外症候群、progressive Supranuclear palsy Lewy body dementia, Creutzfeldt-Jokob Disease及其他合併失智症之運動異常病變 無 運動系病變? 無 憂鬱症症狀 憂鬱症 (假性失智症) 阿滋海默氏症: 記憶力、語言、視覺空間障礙、冷漠、妄想 Frontotemnoral dementia:激動、明顯個性改變、行政管理功能失調 Lewy body dementia : 明顯的視幻覺、妄想、變動性的智能狀態、neuroleptic sensitivity 醫師要做很多檢查、問診

  13. 第六章失智患者的腦部變化 阿滋海默症 老人斑 Neuritic plaque 神經纖維糾結 Neurofibrillary tangle

  14. 誰是阿茲海默症的元兇？ • 至今，醫學界還沒有完全的共識 • 但是，類澱粉蛋白（amyloid）嫌疑最大 • 理由是： 病理上的發現 家族型的阿茲海默症基因研究 類澱粉蛋白對細胞的毒性 轉殖動物的研究

  15. 類澱粉前趨蛋白 (amyloid precursor protein, APP) β- secretase γ- secretase A 類澱粉蛋白堆積 Neprilysin & 其他酵素降解 神經細胞死亡 阿茲海默症 類澱粉蛋白（amyloid）理論

  16. 第七章失智症的病程與症狀 阿茲海默醫生在1906年報告這個個案 阿茲海默的臨床特徵 A: daily Activities impairment 日常生活障礙 B: Behavior-psychiatry symptoms 行為精神症狀 C: Cognition impairment 認知功能障礙 C: Care-giver burden 照顧者的負擔 Auguste D. The original AD patient. Auguste D. went to the clinic of Dr. Alzheimer on Nov, 25, 1890 and died on Apr, 8, 1906 .

  17. 精神症狀 憂鬱 妄想 A. 被偷 B. 被害 C. 忌妒 誤認 瞻妄 行為症狀 侵犯 睡眠問題 走失 重複 迷失 飲食問題 收藏 不適當行為 第八章失智症的行為和精神症狀 失智症的行為精神症狀

  18. 行為精神症狀的衝擊 提早機構化 增加財務負擔 行為精神症狀 降低生活品質 加重失能

  19. 行為精神症狀(NPI) Cummings; Neurology 1994;44:2308-14 Cummings; Neurology 1997;48:S10-S16 Pang; Int J Geriatr Psychiatry 2002;17:29-34 Chow; Int J Geriatr Psychiatry 2002;17:22-28

  20. 美國神經學會2001年行為精神症狀的處理準則 • 非藥物治療優先 • 抗精神藥物只用於激動, 精神症狀在非藥物治療失敗的病人 (Paradoxically, that is off-label use.)

  21. 行為精神症狀的藥物治療 • Risperidone • Olanzapine (Zyprexa) • Quetiapine (Seroquel) • Clozapine • AChE inhibitors • Anti-depressants • Anxiolytics Atypical antipsychosis

  22. 非典型抗精神藥物治療失智症的風險 • 增加死亡率 • 增加中風機會 • 增加跌倒機會 • 加速認知功能下降

  23. 功能 時間 第九章失智症的藥物治療 如何評估阿茲海默症的成功治療? ? ? 開始 治療 AChEI &NMDA-I 阿茲海默症

  24. 台灣Apo-E 基因型於阿茲海默症病人與控制組之分布 • AD versus Controls: p<0.0001 • Odds ratio=5.22, 95% CI: 2.32-11.70 北醫大胡朝榮醫師

  25. 什麼是阿茲海默症的理想治療？ • 治癒，完全恢復認知功能 • 治癒，完全不再惡化 • 改變病程，短暫停止惡化，或短暫改善 • 改變病程，減緩惡化

  26. 評估阿茲海默症嚴重度之工具 • 簡易智能檢查 (認知功能) Mini-Mental State Examination (MMSE) • 臨床失智評分表 (整體功能) Clinical Dementia Rating Scale (CDR) • Global Deterioration Scale (GDS) • Functional Assessment Staging Scale (FAST)

  27. 疑似 AD 輕度 AD 中度 AD 重度 AD 極重度 AD 2-3 0.5 3 25-30 4 1 4 18-24 12-18 5 5 2 6 3 6 </= 12 4,5 7 <5, often 0 7 阿茲海默症嚴重程度分級 MMSE CDR GDS FAST 日常生活功 能持續下降 只剩少許日 常生活功能 保存日常生 活功能 日常生活(IADLs) 功能下降 幾乎不活動 活動能力 表達能力略 有影響 少數 溝通成功 溝通有障礙 無法語言溝通 保存 溝通表達

  28. 行為 功能 認知 認知 行為 功能 如何評估阿茲海默症的成功治療?中度/嚴重阿茲海默症藥物治療 病人 照顧者

  29. 阿茲海默症之治療發展史 輕度認知功能障礙防治 Estrogen, NSAIDs, Statins 抗憂鬱藥物 抗精神藥物 益智藥物 膽鹼脢抑制劑 NMDA 擷抗藥物 其他抗類澱粉 療法 免疫療法 基因治療 乙烯膽鹼前趨物 膽鹼類藥物 抗氧化物質 (如維他命 E) 2000 Pre-1970 1980 2010 1990 利憶靈 愛憶欣 塔克寧 憶思能 憶必佳/威智 1993 1997 2000 2001 2003

  30. Meynert N . basalis 大腦皮質 海馬迴 乙烯膽鹼缺乏於施治症病人的臨床症狀相關 • 乙烯膽鹼缺乏 • 持續減少乙烯膽鹼分泌神經 • 持續減少可利用之乙烯膽鹼 • 失智症症狀 Bartus et al., 1982; Cummings and Back, 1998, Perry et al., 1978

  31. Table 1 乙烯膽鹼脢抑制劑（ Acetylcholinesterase Inhibitors） AcetylcholinisteraseInhibitor Dosing Donepezil 愛憶欣 5 mg once daily, can increase to 10 mg daily after 4-6 weeks Rivastigmine 憶思能tartrate 1.5 mg BID initially, then titrate by 1.5 mg BID every 2 weeks up to 12 mg daily Galantamine* 利憶靈 4 mg BID initially, then titrate by 4mg BID every 4 weeks up to 24 mg daily * Renal and hepatic dose adjustments required

  32. 藥物需要慢慢調整 Effective Effective dose dose 愛憶欣 Donepezil Donepezil 5 - 10 mg/day 10 mg/day mg/day 5 利憶靈 12 16 - 24 mg/day Galantamine Galantamine 8 mg/bid mg/bid 4 憶思能 6 - 12 mg/day 6 Rivastigmine Rivastigmine 4.5 3 mg/bid mg/bid 1.5 憶必佳/威智 20 mg/day 20 Memantine Memantine 15 mg/day mg/day 10 5 0 1 2 3 4 5 Months See SmPC for each product.

  33. 周邊性副作用 中樞性副作用 嘔心、嘔吐、腹瀉、食慾不振、 心率過慢 失眠、作惡夢 不安（ Agitation ） 臉潮紅、流鼻水、流口水 恐慌（ Panic-like state ） 乙烯膽鹼脢抑制劑副作用 肌肉酸痛、乏力

  34. 1. 使用下列藥物，須經神經科或精神科醫師依NINDS-ADRDA或DSM或ICD標準診斷為阿茲海默氏症病患，並檢附「MMSE或CDR智能測驗結果」，規定如下： （1）donepezil (如Aricept)，rivastigmine（如Exelon capsules）(90/10/1)，galantamine hydrobromide (如Reminyl)（92/1/1、95/6/1）： I. 限輕度至中度之失智症（MMSE 10~26分或CDR1級及2級）患者使用。 II使用前述三種藥品任一種後，三個月內，因副作用得換用本類另一種藥物，不需另外送審，惟仍應於病歷上記載換藥理由。(93/4/1) （2）memantine（如Witgen、Ebixa）（95/6/1）： I. 限中度至中重度之失智症(10≦MMSE≦14分或CDR 2級)患者使用。 II. 曾使用過donepezil, rivastigmine, galantamine其中任一種藥品之患者，若不再適用上述其中任一藥物，且MMSE或CDR智能測驗達標準(10≦MMSE≦14分或CDR 2級)，並經事前審查核准後得換用memantine。惟 memantine 不得與前項三種藥品併用。 2.限神經科或精神科醫師使用，使用後每六個月需重新評估，追蹤MMSE或CDR智能測， 如MMSE較起步治療時減少２分(不含)以上或CDR退步１級，則應停用。 3.如有腦中風病史，臨床診斷為「血管性失智症」，或有嚴重心臟傳導阻斷（heart block）之病患，不建議使用。 4. 需經事前審查核准後使用，第一次申請需檢附以下資料(93/4/1、95/6/1)： (1)CT、MRI或哈金斯氏量表（Hachinskki lschemic Scale）三項其中之任一結果報告。 (2)CBC,VDRL,BUN,Creatinine,GOT,GPT,T4,TSH檢驗。 (3)病歷摘要。 (4)阿茲海默氏症癡呆診斷準則。 (5)MMSE或CDR智能測驗報告。 • 1.3.3.阿茲海默氏症治療藥品donepezil (如Aricept)，rivastigmine（如Exelon capsules）(90/10/1)，galantamine hydrobromide (如Reminyl)（92/1/1）、memantine（如Witgen、Ebixa）（95/ 6/1） 全民健康保險藥品給付規定

  35. 中度/嚴重阿茲海默症藥物治療 • Memantine, 中度到重度阿茲海默症 (MMSE=3-14), 2003 • Donepezil,重度阿茲海默症 (MMSE</=10), 2006

  36. 神經科醫師對重度阿茲海默症藥物治療的態度 @ 您知道目前膽鹼脂酶抑製劑(Acetylcholine esterase inhibitor)，例如愛憶欣、憶思能、利憶靈等，以及NMDA接受器拮抗劑，例如威智、憶必佳（同為Memantine）等，可用於治療重度失智症患者? 知道 : 87% ; 不知道/未答: 13% @ 對於重度失智症患者，若藥物治療可提升語言、執行、視覺空間方面等能力，並使其穿衣、關水龍頭及大小便的控制能力減緩惡化，你覺得是否值得用藥? 值得 : 98%; 不值得: 2% @ 如果上述藥品的費用每月需三千至四千元，您覺得值得花嗎? 值得: 95%; 不值得: 5% @ 上述藥品若只能改善能力，但無法延長患者壽命，您覺得值得使用嗎? 值得 : 100%; 不值得0 民生報, 衛采公司, 2006, Apr. 於台灣神經學會年會

  37. 神經科醫師對重度阿茲海默症藥物治療的態度 @ 若不考量健保的財務負擔，您覺得這些藥品健保應否給付? 應該: 95%; 不應該: 5% @ 如果健保可給付這類藥品，您覺得適用條件應否設限? 應該: 84%; 不應該: 16% @ 若考量健保的財務負擔，您覺得健保應否給付這些藥品? 應該: 77%; 不應該/未答: 23% @ 如果完全由民眾自費，您會否建議病患用藥? 會: 97%; 不會: 3% 民生報, 衛采公司, 2006, Apr. 於台灣神經學會年會

  38. 類澱粉前趨蛋白 (amyloid precursor protein, APP) β- secretase γ- secretase 免疫反應 A 類澱粉蛋白堆積 Neprilysin & 其他酵素降解 神經細胞死亡 阿茲海默症 類澱粉蛋白（amyloid）理論與治療試驗

  39. 失智症(阿滋海默症)的另類醫療 1 n 1 n 維他命 E 2 n 抗發炎藥物 n Anti - 3 n 銀杏 n 抗癲癇藥物 n 4 n 5 n n 抗憂鬱藥物 n n 抗精神藥物 6 n 7 n 抗焦慮藥物 *None of the products listed are indicated for the treatment of AD. Sano M et al. N Engl J Med. 1997;336:1216 - 22; Reines SA et al. Neurology . 2004;62:66 - 71; 1 2 Le Bars PL et al. Dement Geriatr Cogn Disord . 2000;11:230 - 7; 3 Sival RC et al. Int J Geriatr Psychiatry 2002;17:579 - 85; Finkel SI et al. Int J Geriatr Psychiatry . 2004;19:9 - 19; 4 5 Lee PE et al. BMJ . 2004;329:75; Pitkala et al. Int Psychogeriatr . 2004;16:61 - 74. 6 7

  40. 失智症(阿滋海默症)的非藥物治療 1 n 真實定位訓練 n n 懷舊治療 n 2 3 n 適切性治療 n 4 n 記憶訓練 n 5 n 音樂療法 n 6 n 芳香治療 n 光療法 7 n n 8 n 家人及照顧者之介入 n Spector A et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD001119; 1 Baines S et al. Br J Psychiatry . 1987;151:222 - 31; 2 Neal M et al. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD001394; 3 Clare L et al. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4):CD003260;; 4 Vink AC et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD003477; 5 Ballard CG et al. J Clin Psychiatry . 2002;63:553 - 8; 6 Wareing LA et al. Br J Clin Psychol . 2001;40:81 - 96; Burns R et al. Gerontologist . 2003;43:547 - 55. 7 8

  41. 阿茲海默症病人之”機構化”---如何幫助家屬做困難的決定阿茲海默症病人之”機構化”---如何幫助家屬做困難的決定 • Family members confronting the difficult decision of whether to place a patient with Alzheimer's disease in an institution find it helpful to have explicit criteria on which to base their decision. • 大小便失禁 • 無法與照顧者配合 • 病人無法了解在家的照顧者 • 受雇的照顧者辭職 • 危害到照顧者的健康或照顧者崩潰 Pfeiffer E. Postgrad Med. 1995;97:125-6, 129-32.

  42. 失智症病人進入安養院之病人特質 • black ethnicity (hazard ratio, 0.60; 95% CI, 0.48-0.74), • Hispanic ethnicity (HR, 0.40; 95% CI, 0.28-0.56) (both ethnicities were inversely associated with placement), • 獨居 (HR, 1.74; 95% CI, 1.49-2.02), • 日常生活中有一項或超過一項無法自理 (HR, 1.38; 95% CI, 1.20-1.60), • 認知功能下降 (for Mini-Mental Status Examination score < or =20: HR, 1.52; 95% CI, 1.33-1.73), • 有一項或超過一項照顧者困難處理的行為 (HR, 1.30; 95% CI, 1.11-1.52). Kristine Yaffe, et al JAMA. 2002;287:2090-2097

  43. 阿茲海默症病人之”機構化”---如何幫助家屬做困難的決定阿茲海默症病人之”機構化”---如何幫助家屬做困難的決定 • 評估生活設施 • 評估失智症病人特殊的生活設施 • 機構化照顧也可在家裡施行,但容易增加照顧者的壓力 • 安寧緩和治療對極重度末期病人是洽當的 Pfeiffer E. Postgrad Med. 1995;97:125-6, 129-32.

  44. 失智症病人進入安養院之照顧者特質 • 年齡 65 to 74 歲 (HR, 1.17; 95% CI, 1.01-1.37), 超過 75 歲 (HR, 1.55; 95% CI, 1.31-1.84) • 照顧者的負擔重 high Zarit Burden Scale score (for highest quartile: HR, 1.73; 95% CI, 1.49-2.00). Kristine Yaffe, et al JAMA. 2002;287:2090-2097

  45. 失智症病人進入安養院之病人與照顧者特質: 病人與照顧者同等重要 • Conclusions  Patient and caregiver characteristics are both important determinants of long-term care placement for patients with dementia. Interventions directed at delaying placement, such as reduction of caregiver burden or difficult patient behaviors, need to take into account the patient and caregiver as a unit. Kristine Yaffe, et al JAMA. 2002;287:2090-2097

  46. 協助阿茲海默症病人的照顧者可以延緩病人進入安養中心協助阿茲海默症病人的照顧者可以延緩病人進入安養中心 Mittelman MS et al, Neurology, 2006, 67:1592-9

  47. MMSE >/= 26 CDR= 0.5 Annual dementia rate Around 10% 輕微認知障礙 (MCI) 正常 老化 自覺 症狀 輕微認 知障礙 失智

  48. Stage 7 - very severe 非常嚴重 Stage 6 - severe 嚴重 Stage 6 - severe 嚴重 Stage 5 - moderately severe 中等嚴重 Stage 4 - moderate 中等 Stage 3 - mild 輕微 Stage 2 - very mild 非常輕微 ( MCI ) Stage 1 - appears normal表面正常 平均5年後才出現症狀 INCREASED SEVERITY INCREASED BURDEN 喪失語言及運動能力、意識喪失 ---- 死亡 需全天候照顧, 安養機構 無法自行照顧, incontinent 失禁, 憂鬱 易怒,對處理個人事務有困難, 需要照顧 親友開始注意到有問題 輕微的功能障礙 -- 健忘 沒有顯著的認知退化 正常 0 5 10 15 20 Years after onset Definitions from the GDS, Global Deterioration Scale

  49. AD8 極早期失智症篩檢量表 台北醫學大學署立雙和醫院神經科關心您

  50. 結論 • 為達到預防失智症的目應該知道什麼是預防失智症所： • 無法做的 • -改變遺傳或基因型態 • 應該做的 • -控制血管危險因子 • -終生學習 • -維持身體、 心智、 人際網路的活躍 • 可以做的 • -從飲食多攝取抗氧化物與神經保護物質 • -保持適當體重 • 不必要做的 • -除非有臨床適應症或缺乏症不需額外使用藥物或補充 • 維生素 臺大醫院邱銘章醫師

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