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Dr. W. Wössmann Abt. Päd. Hämatologie und Onkologie NHL-BFM-Studienzentrale

Molekularbiologie der großzellig anaplastischen Lymphome (ALCL). Dr. W. Wössmann Abt. Päd. Hämatologie und Onkologie NHL-BFM-Studienzentrale Universitätskinderklinik Gießen. HE. Molekularbiologie der großzellig anaplastischen Lymphome (ALCL). Geschichte. Morphologie: „Hallmark“-Zelle

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Presentation Transcript

  1. Molekularbiologie der großzellig anaplastischen Lymphome (ALCL) Dr. W. Wössmann Abt. Päd. Hämatologie und Onkologie NHL-BFM-Studienzentrale Universitätskinderklinik Gießen

  2. HE Molekularbiologie der großzellig anaplastischen Lymphome (ALCL)

  3. Geschichte

  4. Morphologie: • „Hallmark“-Zelle • CD30 positiv • Varianten: • Klassisch (70-80%) • Lymphohistiozytisch(5-10%) • Kleinzellig (5-10%)

  5. systemische ALCL ALK pos (60-80%) versus neg Stein, Blood 00

  6. ALK-Fusionspartner

  7. NPM (Nucleophosmin) • 38-kD Protein, Gen auf 5q35 • Struktur: • Expression: ubiquitär (stark) • Zelluläre Lokalisation: Nukleus, Nukleolus, Zytoplasma • Funktion: Shuttle-Protein (Zytoplasma – Nukleus); Chaperon;Rolle bei DNA-Replikation und Zentromer-Duplikation

  8. ALK (anaplastic lymphoma kinase) • 200-kD Rezeptortyrosinkinase (CD246); Gen auf 2p23 • Struktur: • Normale Expression: embryonales Gehirn (nicht Hämatopoese) • Funktion: Rolle bei der Entwicklung des Nervensystems • Liganden: Pleiotrophin (PTN), Midkinin (MK), Jelly belly (Jeb)

  9. t(2;5): NPM-ALK

  10. NPM-ALK - Protein

  11. Translokation t(2;5) t(1;2) t(2;3) 6 % inv(2) t(2;17) t(X;2) t(2;19) 2 % t(2;22) t(2;17)

  12. Funktionen aller ALK-Partnerproteine • ubiquitär exprimiert • Oligomerisationsdomäne • subzelluläre Lokalisation bestimmt Lokalisation des Fusionsproteins

  13. NPM-ALK TFG-ALK

  14. Transformierende Eigenschaften von NPM-ALK • In vitro:Transformation von verschiedenen Zelltypen (Fibroblasten, hämatopoetische Zellen, KM-Zellen) • In vivo:B-Zell-Neoplasien, Latenz 4-6 Monate (Kuefer 1997)NPM-ALK unter CD4-Promotor, thymische Lymphome, oft CD30 pos, kurze Latenz (Chiarle 2003)retroviraler Transfer, myeloid (kurze Latenz), B-lymphoid (lange Latenz) (Miething 2003)

  15. Onkogenetische Mechanismen von NPM-ALK NPM ALK Oligomerisation

  16. NPM ALK P P P P P P P P P P Oligomerisation Autophosphorylierung von ALK Konstitutive Aktivierung der Tyrosinkinaseaktivität von ALK

  17. NPM ALK P P P P P P P P P P Oligomerisation PI3-Kinase AKT BAD FOXO3a Cyclin D2 p27  Bcl-XL Apoptose  Bai, Blood 00, Slupianek Cancer Res 01

  18. NPM ALK P P P P P P P P P P Oligomerisation PI3-Kinase PLC DAG AKT PKC BAD FOXO3a Cyclin D2 p27  Bcl-XL Apoptose  Zellwachstum  Bai, MCB 98

  19. NPM ALK P P P P P P P P P P SHC IRS Oligomerisation JAK2? JAK3? Grb2/Sos1 PI3-K PLC Ras STAT3 STAT5 DAG AKT Raf-1 PKC BAD Mek-1 Bcl-XL ERK Apoptose  Zellwachstum 

  20. NPM ALK P P P P P P P P P P SHC IRS Oligomerisation JAK2? JAK3? Grb2/Sos1 PI3-K Src NIPA PLC Ras STAT3 STAT5 DAG AKT Raf-1 PKC BAD Mek-1 Bcl-XL ERK Apoptose  Zellwachstum 

  21. NPM-ALK positive ALCL und CD30 CD30 Ligand CD30 NFB  p21 cIAP1cIAP2 Zellwachstum (Apoptose  ?) Apoptose 

  22. NPM-ALK positive ALCL und CD30 CD30 Ligand CD30 CD30 NPM ALK P P P TRAF2 NFB  NFB  p21 cIAP1cIAP2 Zellwachstum (Apoptose ?) Apoptose 

  23. offene Fragen • CD30 – Signaling und NPM-ALK ? • Zellulärer Ursprung ? • Bedeutung von Zweitmutationen ? • Warum NPM-ALK nur in ALCL und IMT ?

  24. ALK – exprimierende Tumoren Chimäre ALK-Proteine natives ALK Systemische CD30 pos. ALCL Inflammatorisch myofibroblastische Tumoren Neuroblastom RMS (selten) Lymphom (selten) TPM3-ALK TPM4-ALK CTLC-ALK NPM-ALK Xxx-ALK TPM3-ALK TFG-ALK ATIC-ALK etc.

  25. Klinische Implikationen: Therapie • Gentherapeutische Ansätze gegen NPM-ALK:Ribozym, RNAi(Problem: lange HWZ von NPM-ALK) • Tyrosinkinase – Inhibitoren:UCN-01Herbimycin A, 17AAG • Inhibitoren der Signaltransduktionswege • Anti-ALK-Immunantwort:Pat haben ALK-IgG-AKALK Peptide lösen T-Zellantwort aus • Immuntherapie: CD30 – Antikörper; CD26 - Antikörper

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