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缺氧诱导因子-1（HIF-1） 的介绍 综述HIF-1抑制剂的研究进展

缺氧诱导因子-1（HIF-1） 的介绍 综述HIF-1抑制剂的研究进展. 张文君 F0917101 5091719003. Contents. 缺氧诱导因子的定义. 靶基因. HIF-1 抑制剂的研究进展. HIF-1 分子活性基础. HIF-1. HIF家族由HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、HIF-2β和HIF-3α组成,目前研究最多的是HIF-1,它是在低氧的癌细胞中发现的一种转录激活因子,在生物体氧平衡调节中起关键作用 。 在缺氧诱导的哺乳动物细胞中广泛表达，为缺氧应答的全局性调控因子. 缺氧诱导因子-1α分子构成、转录活化与肝细胞癌变关系.

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缺氧诱导因子-1（HIF-1） 的介绍 综述HIF-1抑制剂的研究进展

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  1. 缺氧诱导因子-1（HIF-1）的介绍综述HIF-1抑制剂的研究进展缺氧诱导因子-1（HIF-1）的介绍综述HIF-1抑制剂的研究进展 张文君 F0917101 5091719003

  2. Contents 缺氧诱导因子的定义 靶基因 HIF-1抑制剂的研究进展 HIF-1分子活性基础

  3. HIF-1 HIF家族由HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、HIF-2β和HIF-3α组成,目前研究最多的是HIF-1,它是在低氧的癌细胞中发现的一种转录激活因子,在生物体氧平衡调节中起关键作用。 在缺氧诱导的哺乳动物细胞中广泛表达，为缺氧应答的全局性调控因子 缺氧诱导因子-1α分子构成、转录活化与肝细胞癌变关系

  4. HIF-1 由HIF-1α和HIF-1β两种亚基组成，是异源二聚体转录因子 HIF-1β在细胞内稳定表达,起结构性作用; 还可能与HIF-1在核内的稳定性及二聚化后的构象转变有关。 HIF-1α受缺氧信号的调控,是HIF-1的活性亚基。 常氧HIF-1蛋白会被细胞内氧依赖性泛素蛋白酶降解途径所降解 在缺氧状态下，亚基的降解被抑制，1α和β亚基形成有活性的HIF一1，转移到细胞核内调节多种基因的转录 低氧诱导因子-1研究进展 医学综述 2006年11月第12卷第21期

  5. HIF-1α 1 2 3 由826个氨基酸构成,其两个末端是感受缺氧信号的活性调控区域； C末端有一个富含脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸(Pro/Ser/Thr)的氧依赖降解结构域和反式激活结构域,发挥精细调整作用 N末端为激活转录所必需 可见HIF-1α亚基受缺氧调控并调节HIF-1的活性 低氧诱导因子-1研究进展 医学综述 2006年11月第12卷第21期

  6. 什么是靶基因 • 在缺氧条件下，机体通过精确地感受氧分压和后继信号转导过程，增强HIF-1的稳定性和转录活性，使HIF-1α、HIF-1β在核内形成二聚体，之后在其他转录辅助激活因子p300/CBP等的协同作用下调控一系列缺氧相关基因的表达，这些受HIF-1调控的缺氧相关基因称HIF-1的靶基因。 缺氧诱导因子-1研究进展 赵小祺 王春光 张静

  7. HIF-1α亚基C端的缺氧信号活性调控区域介导HIF-1的激活;HIF-1α亚基C端的缺氧信号活性调控区域介导HIF-1的激活; 细胞缺氧时HIF-1α从胞浆转移到核 HIF-1β在核中显著增加，并与HIF-1α形成稳定的HIF-1二聚体蛋白; HIF-1启动靶基因过程 活化的HIF-1与HRE结合，在靶基因的转录起始部位形成转录起始复合物，从而启动靶基因的转录。 缺氧诱导因子-1研究进展 赵小祺 王春光 张静

  8. 促红细胞生成素编码基因 3 2 1 4 诱导型NO合酶编码基因 内皮素-1 5 能量代谢、 血管新生、 铁与血红素的代谢、 儿茶酚胺代谢、 以及一些细胞因子和 一氧化氮的合成等 血管内皮生长因子编码基因 血红素氧合酶-1编码基因 葡萄糖载体蛋白-1和糖酵解酶类 主要靶基因 缺氧诱导因子-1研究进展 赵小祺 王春光 张静

  9. 缺氧是肿瘤迅速生长和转移的共同特征。 • 适应缺氧所必需的大多数蛋白的调控在基因水平,其通过结合一个转录因子--缺氧诱导因子-1 (HIF-1)调控, HIF-1保守序列—5′-ACGTG-3′存在于调控基因缺氧反应元件(HRE)中。 以缺氧诱导因子-1为靶点的肿瘤治疗展望 福建医药杂志2005年第27卷第2期

  10. 恶性肿瘤由于组织增生过快必然会造成局部组织严重缺氧，但处于缺氧状态的肿瘤细胞仍能不断增殖和浸润。其主要原因之一是缺氧引起肿瘤细胞的一些基因和蛋白的表达发生改变，其中起枢纽作用的是转录因子HIF-1。恶性肿瘤由于组织增生过快必然会造成局部组织严重缺氧，但处于缺氧状态的肿瘤细胞仍能不断增殖和浸润。其主要原因之一是缺氧引起肿瘤细胞的一些基因和蛋白的表达发生改变，其中起枢纽作用的是转录因子HIF-1。 • 免疫组化大多数恶性肿瘤细胞中均有HIF-1α表达，而肿瘤组织内的基质细胞和邻近的正常组织则未见其表达，且在肿瘤坏死明显的区域和肿瘤浸润的边缘，HIF-1α表达明显增多。 • 表明HIF-1α是肿瘤生长过程中的重要调节物质，并与其恶性程度相关。 HIF-1α的研究进展及与肺癌的关系中国肺癌杂志2009年2月第12卷第2期

  11. 最近几年有越来越多的已上市药物被发现具有HIF-1α抑制活性，如肾癌治疗药物sorafenib 1、抗肿瘤药顺铂、抗肿瘤抗生素阿霉素、非甾体抗炎药布洛芬、塞来昔布 抗肿瘤药物研究新靶点:缺氧诱导因子-1αROGRESS IN CHEMISTRYVol.20 No.12Dec., 2008刘永辉李玉艳尤启冬丁磊

  12. 抑制剂分类 C A B 共同特点是可以降低细胞内HIF-1α水平,抑制HIF-1所调控的基因的表达,如VEGF和EPO,在动物模型中可以阻碍肿瘤细胞的生长。 降低HIF-1αmRNA水平,如GL331; 抑制HIF-1α合成,如YC-1、PX-478、103D5R以及喜树碱类化合物、Hsp90抑制剂类化合物等; 抑制HIF-1与DNA的结合,如echinomycin; D 抑制HIF-1介导的转录激活,如chetomin 抗肿瘤药物研究新靶点:缺氧诱导因子-1αROGRESS IN CHEMISTRYVol.20 No.12Dec., 2008刘永辉李玉艳尤启冬丁磊

  13. 抗肿瘤药物研究新靶点:缺氧诱导因子-1αROGRESS IN CHEMISTRYVol.20 No.12Dec., 2008刘永辉李玉艳尤启冬丁磊

  14. 喜树碱类 喜树碱类 主要特征 5位取代的喜树碱类衍生物 比拓扑替康活性更强的HIF-1α抑制剂,如5-propylaminocamptothecin和5-β-fluoroethy-laminocampto-thecin。 是具有芳环、芳杂环、杂环稠合的多元环状结构以及刚性环周边具有羟基、氨基、甲氧基等极性基团。 为拓扑异构酶I抑制剂 抗肿瘤药物研究新靶点:缺氧诱导因子-1αROGRESS IN CHEMISTRYVol.20 No.12Dec., 2008刘永辉李玉艳尤启冬丁磊

  15. 抗肿瘤药物研究新靶点:缺氧诱导因子-1αROGRESS IN CHEMISTRYVol.20 No.12Dec., 2008刘永辉李玉艳尤启冬丁磊

  16. 抗肿瘤药物研究新靶点:缺氧诱导因子-1αROGRESS IN CHEMISTRYVol.20 No.12Dec., 2008刘永辉李玉艳尤启冬丁磊

  17. 苯并含氮杂环类 TX-402 还原电势越强,对缺氧细胞的选择性越好。 结构特点 具有喹啉等含氮芳杂环以及N-氧化物基团 抑制HIF-1α-VEGF通路的作用,可以在VEGF、Glut-1、Glut-3等蛋白对应的基因诱导生成mRNA的过程中起抑制作用,从而抑制肿瘤血管生成。 TPZ 抗肿瘤药物研究新靶点:缺氧诱导因子-1αROGRESS IN CHEMISTRYVol.20 No.12Dec., 2008刘永辉李玉艳尤启冬丁磊

  18. 抗肿瘤药物研究新靶点:缺氧诱导因子-1αROGRESS IN CHEMISTRYVol.20 No.12Dec., 2008刘永辉李玉艳尤启冬丁磊

  19. 大环内酯类 靶向缺氧诱导因子-1的抗肿瘤药物研究进展 雷帕霉素 TEXT GA • 热休克蛋白90抑制剂 • HIF-1在缺氧条件下发挥作用需要Hsp90的参与,包括稳定HIF-1蛋白或促进其与DNA结合。 • Hsp90抑制剂可以促进HIF-1α降解。 • 它能竞争性结合HSP90上的ATP结合位点,从而阻断HSP90与其蛋白的结合,引起这些蛋白的泛素化及随后的蛋白酶体降解。 通过磷酸化作用抑制蛋白的合成,从而抑制PI3K/Akt/mTOR信号传导通路,使HIF-1α下调。 靶点是mTOR

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  23. 甾体类 2位氢原子、甲氧基取代 具有甾体的母体结构 3位羟基、酮或甲基取代 19位甲基不是活性必需 A环为芳环或具有Δ4、Δ5双键 7位羟基取代则活性丧失 17位羟基或酮取代 抗肿瘤药物研究新靶点:缺氧诱导因子-1αROGRESS IN CHEMISTRYVol.20 No.12Dec., 2008刘永辉李玉艳尤启冬丁磊

  24. 2ME2是一种口服药，耐受性良好，目前正在进行治疗多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌的Ⅱ期临床试验2ME2是一种口服药，耐受性良好，目前正在进行治疗多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌的Ⅱ期临床试验 • 雌激素的代谢产物，具有诱导肿瘤细胞凋亡、抑制血管生成的多种抗肿瘤特性 • 主要作用是干扰微管蛋白秋水仙碱结合位点，引起微管的解聚。 缺氧诱导因子靶向治疗研究进展 国际肿瘤学杂志2007年7月第34卷第7期

  25. 抗肿瘤药物研究新靶点:缺氧诱导因子-1αROGRESS IN CHEMISTRYVol.20 No.12Dec., 2008刘永辉李玉艳尤启冬丁磊

  26. 烟酸/异烟酸类 A环金刚烷基结构为活性所需,如用卤素、叔丁基等取代则活性严重下降 B环羧基位于酰胺基间位活性最好,羧基衍生为甲酯基、酰胺氨基活性增强,其他酯化产物则活性没有明显提高 B环羧基对位用羟基取代活性增强，其中活性最好的化合物是2 用吡啶环代替B环得到一系列新的有活性的化合物,其中活性最好的为3 ;。。 抗肿瘤药物研究新靶点:缺氧诱导因子-1αROGRESS IN CHEMISTRYVol.20 No.12Dec., 2008刘永辉李玉艳尤启冬丁磊

  27. 抗肿瘤药物研究新靶点:缺氧诱导因子-1αROGRESS IN CHEMISTRYVol.20 No.12Dec., 2008刘永辉李玉艳尤启冬丁磊

  28. 苯酚类 白藜芦醇 橙皮苷 多酚类化合物 分类 黄酮糖苷类化合物 在HIF-1αmRNA转录后通过各种信号通路增强其降解,阻碍其蛋白翻译 可抑制HIF-1α和VEGF 抗肿瘤药物研究新靶点:缺氧诱导因子-1αROGRESS IN CHEMISTRYVol.20 No.12Dec., 2008刘永辉李玉艳尤启冬丁磊

  29. 抗肿瘤药物研究新靶点:缺氧诱导因子-1αROGRESS IN CHEMISTRYVol.20 No.12Dec., 2008刘永辉李玉艳尤启冬丁磊

  30. Thank You !

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