双相情感障碍

1. 双相情感障碍

2. 双相情感障碍 为终身的、慢性的、具破坏性的情感障碍，其特征表现为躁狂和抑郁——情感障碍的两个极端紊乱的循环交替发作

3. 躁狂 亚综合征躁狂 (轻躁狂) 躁狂 维持(情感正常) 亚综合征抑郁 (心境恶劣) 抑郁 双相情感障碍的情绪变化

4. 双相抑郁的特征 情感 悲伤 情感淡漠 兴趣缺乏 易激惹 焦虑 绝望 认知 缺乏自重 注意力差 犹豫不决 自杀观念 自责 • 躯体 • 变化方面： • 睡眠 • 内分泌功能 • 食欲和/或体重 • 活性 • 精力 • 思维和语言迟缓 American Psychiatric Association 2000

5. 躁狂及混合发作的特征 认知 思维奔逸 随境转移 自知力缺乏 紊乱 注意力受损 理解力受损 情感 单纯躁狂 兴奋、欣快或易激惹心境 膨胀 夸大 冲动 焦躁 / 混合型躁狂 抑郁 / 焦虑共混合 易激惹 敌对或暴力 躯体 急速或急迫性言语 能量增加 睡眠需要减少 性欲增加 过度的主动行为、社交行为和敌对行为 具破坏性质的鲁莽、 异乎寻常的行为 失眠和内分泌失调 好像这句话有些不通，查了原文是这样，能描述的通一些吗？ 精神病性 妄想 幻觉 感觉机能亢进 American Psychiatric Association 2000

6. 轻躁狂特征 • 轻躁狂表现为比躁狂严重程度轻的表现形式，其与躁狂存在以下一些不同特征 • 轻躁狂患者存在明显的持续兴奋、膨胀或易激惹心境的周期，持续时间不少于4天，这与通常的非抑郁心境不同 American Psychiatric Association 2000

7. 双相情感障碍的亚型 • 双相 I 型障碍 • 躁狂发作通常出现在重性抑郁之后 • 双相 II 型障碍 • 重性抑郁发作伴至少1次的轻/中度躁狂发作交替出现 • 循环性情感 • 许多轻躁狂和抑郁症状，但发作次数和严重程度未满足双相I型障碍或双相II型障碍的诊断标准， • 快速循环性情感障碍 • 每年有4次或4次以上的情感周期发作 • 其他类型的双相障碍 • 许多临床症状，但未满足双相情感障碍或其特殊亚型的诊断标准，例如临床医疗所致的双相障碍（解释，如临床常用药物所致抑郁躁狂，抗抑郁药诱发躁狂等） American Psychiatric Association 2000

8. 症状频率 双相I 型a 双相 II 型b 5.9% 2.3% 1.3% 9.3% 31.9% 50.3% 46.1% 52.7% 无症状期 躁狂 /轻躁期 抑郁期 循环 / 混合期 不考虑双相障碍亚型，患者大多数时间都处于抑郁阶段 n=146, 双相 I 型; n=86, 双相 II 型 随访时间: a12.8 年; b13.4 年 Judd et al 2002; 2003

9. 双相情感障碍诊断面临的挑战 • 明确诊断可能需经过10年时间 • 与其他疾病的症状重叠可能导致误诊 • 1/3患者误诊 • 一些患者得到明确诊断之前至少经过4位医师就诊 • 患者否认诊断 • 共病 (例：焦虑障碍, 饮食障碍, 物质滥用) • 儿童 / 青少年(误诊, 病耻感) Evans 2000; Hirschfeld 2002, 2003; Citrome 2005

10. 双相情感障碍: 未识别和未诊断 误诊为单相抑郁 31.2% 误诊为其他疾病 49.0% 19.8% 正确诊断为双相情感障碍 心境障碍问卷阳性率 (美国人群) n=85,358 Hirschfeld 2003

11. 诊断和治疗复杂化 降低生活质量 社会心理功能受损 更多严重疾病 抑郁，混合周期 及自杀行为 的危险性增加 共病使双相情感障碍的诊断和管理更为复杂 可能更早起病 共病 治疗依从性下降 Colom et al 2000; Pollack et al 2000; Vieta et al 2001; Keller 2006

12. 双相情感障碍的影响 • 全球双相情感障碍患病率: 3-5% • 双相 I 型障碍: 0.4-1.6% • 双相 II 型障碍: ~0.5% • 患者抑郁周期多于躁狂/轻躁狂周期 • 双相 I 型障碍: 3:1 比率 • 双相 II 型障碍: 37:1 比率 • 相同人种或种族，男、女发病率没有显著差异 • 起病于15-24岁，但得到正确诊断往往要5-10年以后 • 90% 复发率 • 对患者的生活质量，身体和社会的良好状况起负面影响 • 高自杀率 • 年自杀率达 0.4% (20 倍于一般人群) American Psychiatric Association 2000; Judd et al 2002; Tondo et al 2003; Pini et al 2005; Shastry et al 2005; Moussavi et al 2007

13. 双相情感障碍的负担 • 单相重症抑郁 • 缺铁性贫血 • 跌倒 • 酒精使用 • 慢性阻塞性肺疾病 • 双相情感障碍 • 先天异常 • 骨关节炎 • 精神分裂症 • 强迫症 全球伤残, 1990 Murray & Lopez 1996

14. 双相情感障碍对生活方式的影响 • 对过去生活方式的妨碍 • 与家庭关系 – 54% • 与朋友关系 – 44% • 与配偶关系 – 43% • 保持工作 – 34% • 找工作 – 34% • 职业展望 – 29% • 与同事关系 – 26% • 教育 – 24% • 目前生活方式的困难 • 感觉受责难 – 55% • 执行工作 – 45% • 与家庭关系 – 44% • 享受休闲 – 41% • 感觉受嘲弄 – 39% • 与朋友关系 – 37% • 表达自己的意见 – 36% 对3450例情感障碍患者进行93项调查的结果， 其中包括1041例双相情感障碍患者，评估疾病 对他们过去和现在生活方式的影响 Morselli & Elgie 2003

15. 对双相情感障碍患者生活的影响 双相情感障碍通常起病于青春期晚期或成人期早期，此时间段为个人规划其职业生涯及建立长期关系的阶段 健康人生 减少 12 年 职业生涯 减少 14 年 预期寿命 减少 9 年 就业问题 2倍于常人 离婚 / 分居 2倍于常人 对年龄为20多岁双相情感障碍患者的研究结果 Coryell et al 1993; Scott 1995

16. 未治疗与经治疗的双向情感障碍患者死亡率 *** 与一般人群的死亡率比较 未治疗 经治疗 *** *** *** * *** *p<0.05; ***p<0.001 vs 经治疗患者n=220 • Angst et al 2002

17. 双相情感障碍治疗 • 成功控制双相情感障碍包括有效地治疗躁狂或抑郁以及预防复发 • 目前许多治疗双相情感障碍的模式都在运用，或单独使用或合并使用 • 药物治疗 • 心理治疗 • 电抽搐治疗 • 依从性差会增加复发风险 • 目前还没有哪一种治疗方法可以同时对双相情感障碍各阶段均有效以及可以同时治疗双相I型障碍或双相II型障碍或快速循环型 Weiden & Zygmunt 1997; Bowden 1998; Post et al 1998;Robinson et al 1999; Lacro et al 2002

18. 治疗面临的挑战 • 未治疗 • 依从性差的比率高 • 诊断过程中症状重叠 • 疗效: 急性期和长期 • 所有症状范围 • 疾病所有阶段 (心境稳定剂) • 双相I型或双相II型患者 • 快速循环型 • 自杀 • 安全性和耐受性 • 共病 Brady 2000; McIntyre 2004

19. 共病情况的处理 双相情感障碍治疗目标 长期 短期 - 预防复发 - 治疗可接受性 / 依从性 - 控制急性期症状 终极治疗目标 – 情绪稳定 Vieta 2005

20. 双相情感障碍的传统治疗 • 锂盐 • 对典型躁狂疗效优于混合型躁狂及快速循环型 • 起效慢 • 传统抗精神病药 • 对躁狂有效，对抑郁无效 • 耐受性问题，尤其是锥体外系综合征 • 非典型抗精神病药 • 对躁狂有效，部分非典型抗精神病药有数据表明对抑郁有效 • 副反应少于典型抗精神病药 • 抗惊厥药 • 对严重躁狂无效 • 耐受性问题 l药物相互作用 • 抗抑郁药 • 可能加重躁狂，甚至转躁

21. FDA批准治疗方法 Physicians’ Desk Reference 2007

22. 锂盐, 双丙戊酸钠以及卡马西平治疗躁狂 锂盐 双丙戊酸钠 卡马西平 疗效 • 对表现欣快的躁狂更有效 • 可能对其他周期疗效较差 • 震颤, 体重增加, 镇静作用, 胃肠反应 • 治疗范围狭窄 • 锂盐或双丙戊酸盐的替代疗法 • 肝细胞色素酶 3A4 诱导物,镇静作用, 眩晕, 共济失调, 复视, 体重增加轻于锂盐和双丙戊酸盐 • 对混合躁狂的疗效优于锂盐 • 镇静作用,胃肠反应,震颤, 体重增加 耐受性 • 50% 患者对以上情绪稳定剂单药或合并治疗有效 Pope et al 1991; Freeman et al 1992; Gerner & Stanton 1992; Bowden et al 1994;McElroy & Keck 2000; Keck et al 2001; Weisler et al 2004; 2006

23. 典型和非典型抗精神病药治疗躁狂 传统抗精神病药 非典型抗精神病药 • 等同于锂盐 疗效 • 与传统抗精神病药相类似 耐受性 • 锥体外系综合征 (包括静坐不能) • 迟发型运动障碍 • 高泌乳素血症 • 性功能副反应 • 耐受性多变，包括 • 锥体外系综合征 (静坐不能) • 嗜睡 • 体重增加 • 高泌乳素血症 • 性功能副反应 • 即使间断服用也会增加迟发型运动障碍的危险率* 效应 • 与传统抗精神病药相比耐受性更好，通常作为首选 *与精神分裂症患者相比，双相情感障碍患者更易出现锥体外系综合征(20–40%) Nasrallah et al 1988; Tohen et al 1999, 2000; Keck et al 2003a,b; Paulsson & Huizar 2003

24. 非典型抗精神病药的疗效：躁狂治疗进展 数据源自6项经选择的为期3周的单药治疗研究 喹硫平 (n=403) 奥氮平(n=136) 利培酮(n=259) 阿立哌唑(n=262) 齐拉西酮 (n=197) (n=202) 与基线相比评分均数变化a ** * *** ** ** *** A齐拉西酮: 情感障碍和精神分裂症评分表修订版, 躁狂评定量表; 其他: 杨氏躁狂量表 柱状图为有效药物 vs 安慰剂*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs 安慰剂 Tohen et al 1999; Hirschfeld et al 2002 Keck et al 2003a, 2003b; Segal et al 2003; Vieta et al 2005

25. 非典型抗精神病药联合治疗躁狂 喹硫平+情绪稳定剂 利培酮+ 情绪稳定剂 利培酮 + 情绪稳定剂b 齐拉西酮+ 情绪稳定剂 奥氮平+ 情绪稳定剂 与基线相比评分均数变化a * * * 3周研究 6周研究 a齐拉西酮: 情感障碍和精神分裂症评分表修订版, 躁狂评定量表; 其他: 杨氏躁狂量表; 柱状图为有效药物 + 情绪稳定剂vs 安慰剂 + 情绪稳定剂 情绪稳定剂 (锂盐 / 双丙戊酸盐或b 卡马西平) *p<0.05 vs 安慰剂+ 情绪稳定剂 Sachs et al 2002, 2004; Tohen et al 2002 Weisler et al 2003; Yatham et al 2003

26. 锂盐治疗双相抑郁 • 数据表明锂盐治疗典型躁狂较抑郁更为有效 • 主要目标在于对情感障碍的预防，但证据表明对躁狂的预防优于抑郁 • 情感障碍患者使用锂盐长期治疗可以减少自杀的危险率 Young & Hammond 2007

27. 抗惊厥药治疗双相抑郁 拉莫三嗪 • 足剂量治疗研究表明优于安慰剂 (双相I型患者) • 必须缓慢滴定以减少出现皮疹风险 • 无镇静作用; 低性功能障碍 • 不伴随治疗期间转躁狂 • FDA未批准用于双相抑郁急性期治疗 双丙戊酸钠 • 一项安慰剂对照研究未显示出急性期抗抑郁疗效 • 开放性研究表明治疗快速循环型双相障碍有部分抗抑郁疗效 • 与锂盐相比，治疗窗更广 • FDA未批准用于双相情感障碍维持期治疗 Calabrese et al 1992; 1999; Sachs et al 2001

28. SSRIs, SNRIs和TCAs治疗双相抑郁 • 可能改善症状 • 不推荐单药治疗，易转躁风险 • 合并使用情绪稳定剂科降低转躁风险 • TCAs较SNRIs更容易引起转躁，故TCAs较SNRIs更少使用 TCAs, 三环类抗抑郁药SSRIs, 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 SNRIs, 选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 Peet 1994; Sachs et al 1994; Stoll et al 1994Nemeroff et al 2001; Post et al 2006

29. 非典型抗精神病药治疗双相抑郁 • 减少转躁或快速循环的风险 • 较传统抗精神病药副反应更小 • 各非典型抗精神病药治疗双相抑郁患者疗效存在区别 • 喹硫平对双相I型和双相II型患者的抑郁核心症状有效 • 奥氮平单药或合并氟西汀治疗双相I型患者可有效改善抑郁症状 • 阿立哌唑单药治疗双相I型抑郁患者与安慰剂相比没有显著差异 • 耐受性与副反应相关，包括锥体外系综合征，体重增加，嗜睡，催乳素升高，性功能障碍，口干以及代谢状况 Vieta 2001; Tohen et al 2003; Calabrese et al 2005Thase et al 2006; Marcus et al 2007

30. 奥氮平-氟西汀(n=82) 奥氮平(n=351) 安慰剂(n=355) 奥氮平或奥氮平-氟西汀治疗急性期双相I型抑郁 周 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 MADRS总分均数较基线变化 (ITT) -4 *** -8 *** *** *** -12 *** *** 改善 ** *** † -16 *** † † *** *** *** -20 **p<0.01; ***p<0.001 vs 安慰剂; †p<0.05 vs 奥氮平 8-周,随机, 双盲研究; 基线总分均数: 奥氮平32.6; 奥氮平-氟西汀30.8; 安慰剂31.3 Tohen et al 2003

31. 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 喹硫平治疗急性期双相I型和双相II型抑郁的疗效 周 周 MADRS总分均数较基线变化(ITT, LOCF) 0 喹硫平 600 mg/天 喹硫平 300 mg/天 安慰剂 -5 -10 *** *** Improvement *** *** *** -15 *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** -20 BOLDER II (n=467) BOLDER I (n=511) Calabrese et al 2005;Thase et al 2006 ***p<0.001 vs 安慰剂 （喹硫平两治疗剂量组，各时间点均优于安慰剂）

32. 维持期治疗的复发率获治疗许可选项 出现心境事件的患者的比例(%) *** * *** * 阿立哌唑vs 安慰剂100-周a(n=161) 奥氮平vs 锂盐 52-周a(n=431) 奥氮平vs 安慰剂52-周a(n=361) 锂盐 vs 安慰剂104-周a(n=205) 拉莫三嗪vs 安慰剂72-周a(n=358) 拉莫三嗪vs 安慰剂72-周b(n=342) *p<0.01; ***p<0.001 vs 对照组 诊断标准: DSM-IV 双相情感障碍 最近周期 a混合/躁狂, b抑郁 Prien et al 1973; Calabrese et al 2003; Bowden et al 2003Tohen et al 2005, 2006; Keck et al 2007

33. 维持期治疗的复发率喹硫平 出现心境事件的患者的比例(%) HR: 0.28 (95% CI 0.21, 0.37) *** ***p<0.001 vs 安慰剂104周研究 Vieta et al 2007

34. 情绪稳定剂治疗双相躁狂的常见副反应a • 拉莫三嗪 • 头痛, 皮疹, 眩晕, 腹泻, 梦异常, 瘙痒 • 卡马西平 • 眩晕, 嗜睡, 恶心, 呕吐, 共济失调, 瘙痒 • 双丙戊酸钠缓释片 • 嗜睡, 消化不良, 恶心, 呕吐, 腹泻, 眩晕, 疼痛, 腹痛, 意外受伤, 乏力, 咽炎 • 双丙戊酸钠速释片 • 恶心, 嗜睡, 眩晕, 呕吐, 乏力, 腹痛, 消化不良, 皮疹 • 锂盐 • 急性期躁狂 • 细微手震颤，多尿，轻度口渴 • 血锂浓度 • <2.0 mEq/L：腹泻，呕吐，困倦，肌无力及协调性下降 • 2.0-3.0 mEq/L：共济失调，眩晕，耳鸣，视力模糊及大量排稀释尿液 • >3.0 mEq/L：可导致复杂的临床现象，包括多器官和多系统 各类药物的美国处方信息 a≥5% 且至少2倍于安慰剂

35. 喹硫平 嗜睡, 口干, 乏力, 便秘, 腹痛, 体位性低血压, 咽炎, 体重增加 奥氮平 嗜睡, 口干, 眩晕, 乏力, 便秘, 消化不良, 开胃, 震颤 利培酮 嗜睡, 张力障碍, 静坐不能, 消化不良, 恶心, 震颤麻痹, 视力异常, 口水增多 齐拉西酮 嗜睡, 锥体外系症状, 眩晕, 静坐不能, 视力异常, 乏力, 呕吐 阿立哌唑 便秘, 静坐不能, 镇静, 震颤, 坐立不安, 锥体外系障碍 非典型抗精神病药治疗双相躁狂的常见副反应a a≥5%且至少2倍于安慰剂 各类药物的美国处方信息

36. 概要 • 双相情感障碍为终身疾病且伴随显著的健康、社会及经济负担 • 正确的诊断双相情感障碍对实施有效的治疗及预防复发十分重要 • 证据支持一定范围内的治疗以改善双相情感障碍的躁狂和抑郁症状 理想的治疗为通过有效改善双相I型、双相II型和快速循环型患者的躁狂、抑郁症状以及预防复发而达到情感稳定状态