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实验一 邻氟苯丙酮的生产工艺

实验一 邻氟苯丙酮的生产工艺. 班 级： 2006 制药工程 实验时间： 2009.9. 29 下午 7,8 节. 一、实验目的 1. 掌握选择实际药物生产工艺的技术 2. 了解合成药物开发的方法 二、实验原理 从邻甲基苯胺出发，经 Schiemann-reaction 制得邻氟甲苯，再经过侧链氯化和水解得到邻氟苯甲醛，通过 Grignard-reaction 反应得到邻氟苯丙醇，经过氧化制得邻氟苯丙酮。. 三、实验仪器与药品.

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实验一 邻氟苯丙酮的生产工艺

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Presentation Transcript

  1. 实验一 邻氟苯丙酮的生产工艺 班 级：2006 制药工程 实验时间：2009.9.29下午7,8节

  2. 一、实验目的 1. 掌握选择实际药物生产工艺的技术 2. 了解合成药物开发的方法 二、实验原理 从邻甲基苯胺出发，经Schiemann-reaction制得邻氟甲苯，再经过侧链氯化和水解得到邻氟苯甲醛，通过Grignard-reaction反应得到邻氟苯丙醇，经过氧化制得邻氟苯丙酮。

  3. 三、实验仪器与药品 1.药品：浓盐酸、邻甲苯胺、冰块、亚硝酸钠、氨基磺酸、氟硼酸、95%乙醇、乙醚、10%NaOH、无水NaCO3、氯气、氮气、CH2Cl2、氧化锌、无水硫酸镁、碳酸钠 2.仪器：搅拌器、回流冷凝器、温度计、三颈瓶、电热套、冰箱、真空干燥器、玻璃棒、滤纸、量筒、天平、碘化钾-淀粉试纸

  4. 四、实验步骤 1. 邻氟甲苯(Ⅱ)的制备 ①在装有搅拌器，回流冷凝器、温度计的三颈瓶中，加入165ml浓盐酸，在搅拌下滴加1mol邻甲苯胺。 ②搅拌加热至固体全部溶解后，冷却至0℃，滴加1.1mol亚硝酸钠与100ml水的溶液，温度不超过4℃。 ③用碘化钾-淀粉试纸检测终点，过量NaNO2用氨基磺酸除去。 ④取1.3mol的氟硼酸，冷到0℃(留50ml作洗涤用)，在搅拌下倒人制好的冰冷的上述重氮盐中，搅拌2min后抽滤。 ⑤滤饼分别用冷的氟硼酸50ml，95％乙醇溶液，乙醚(50ml*2)洗涤，抽干后凉干，真空干燥(不加热)。 ⑥进行热分解，馏出物用10％氢氧化钠溶液(20ml*3)，水(2ml*2)洗涤，无水碳酸钠干燥，常压精馏收集113-115℃产品，得无色液体Ⅱ。

  5. 2. 邻氟苯甲醛(Ⅲ)的制备 ①0.5mol)邻氟甲苯，0.3g过氧化苯甲酰，加热至110℃回流时，在光照下通人氯气，调节热源以保持微沸。 ②4h后沸点为180℃，增重25g，继续通Cl2，1h后升温到190℃(增重35g)时，停止通氯气。 ③通入N2除去氯化氢，减压精馏，于82-86℃／5.3kPa蒸出“一氯化物”，剩下的“二氯化物”和“三氯化物”不分离，直接水解。 ④上述“二氯化物”，氧化锌1g，水400ml，回流1h后，利用水份分离器分出比水重的乳白色油状物，用CH2Cl2(50ml*2)萃取，并用10％的碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。 ⑤常压精馏收集110-115℃／101.3kPa产物，得无色液体邻氟苯甲醛。

  6. 五、讨论 1.注意控制搅拌速度与反应温度。[要注意反应条件（搅拌速度、反应温度）对反应的影响。] 2.精馏温度与压力的控制对反应产物及其质量的影响。[控制好精馏的温度与压力，它们对反应产物的质量有显著影响。] 3.掌握常见的药物合成反应，利用它们来合成我们需要的药物中间体，并最终完成药物的合成。[在新药开发中，要善于利用所学的药物合成反应来合成我们所需的药物中间体] 注：括号内、外任选一。

  7. 实验二去氧氟尿苷合成工艺 • 班 级：2006 制药工程 • 实验时间：2009.10.27下午 7/8节

  8. 一、实验目的 1．熟悉生物类药物的实际生产工艺。 2．了解制药工艺路线改革的方法。 二、实验原理 以5-氟尿嘧啶为原料经硅醚化、四乙酰核糖缩合、皂化、酮缩醇形成、碘化、氢解及水解等反应制备了去氧氟尿苷。对Scott Jw等报告的制备工艺作了改进。从而使工艺更加简便，条件更加缓和，原料易得，成本低，总效率可达54.6％。 三、实验仪器与药品 1.药品：5-氟尿嘧啶、六甲基二硅胺、硫酸铵、四乙酰核糖、二氯甲烷、AlCl3、碳酸氢钠 2.仪器：圆底烧瓶（4颈）、回流冷凝管、真空泵、电热套、三角烧瓶、布氏漏斗、滤纸、量筒、天平、温度计

  9. 四、实验操作 1．2，4-二(三甲基硅基)-5-氟尿嘧啶(Ⅲ) 取化合物(Ⅱ)(2g，15.38mmol)、六甲基二硅胺(6g，37.04mmol)、硫酸铵(0.02g，0.15mmol)置50ml反应瓶中，加热回流7h后，于60-80℃减压蒸出未反应的六甲基二硅胺，得淡黄色的油状物Ⅲ，冷至室温后用甲醇稀释至10ml，备用。 2．2，3，5-三乙酰-5-氟尿嘧啶核苷(Ⅳ) 将四乙酰核糖(4g，12.58mmol)及二氯甲烷(25m1)投入上述反应瓶中搅拌15min，向反应瓶中滴加三氯化铝(2.2g，16.4mmol)的二氯甲烷(1.8ml)溶液，滴加速度以控制反应温度不超过30℃为宜，滴加时间约45min，总反应时间2h。 在搅拌下慢慢向反应瓶中加水(1m1)，搅拌20min，边搅拌边分批加入碳酸氢钠(8g)，以反应液不外溢为宜，调至pH6.5±0.1，停止搅拌，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(5ml*4)。合并滤液与洗涤液，加热至50-70℃，回收二氯甲烷后，残留物为糖浆状Ⅳ。

  10. 五、合成工艺改进-制备工艺路线如下

  11. 去氧氟尿苷（doxifluridine ，Fortulon，5，-DFUR）是 通过改造5-氟尿嘧啶结构，得到的一种新型抗肿瘤药，在肿 瘤组织中受嘧啶核苷磷酸化酶的作用转化为游离（Ⅱ）从而 抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成，产生抗肿瘤作用。 （Ⅲ）的合成，改变了投料比例、溶剂及后处理方法。 （Ⅳ）的合成，以四乙酰核糖代替了1-乙酰-2，3，5-三苯甲酰核糖，以三氯化铝代替四氯化锡。 （Ⅴ）的合成，改变了反应温度和后处理方法。 （Ⅵ）的合成，使用了脱水剂无水硫酸铜，改变了操作条件。 （Ⅶ）的合成，改变了投料及后处理方法。 （Ⅷ）的合成，以乙酸钠代替乙酸型阴离子树脂，改变了后处理方法。 （Ⅰ）的合成，以硫酸-石灰乳代替了氢型阳离子树脂。以甲醇代替95%乙醇并改变了相应的反应条件。

  12. 六、讨论 1.在减压蒸馏的操作过程中，注意温度控制范围要求（60-80℃），避免负压过大而使温度失控，以便于蒸出未反应的六甲基二硅胺。（在减压操作时，应控制好压力和温度，同时还要对反应器的耐压性能做详细了解。） 2.加入试剂时，滴加速度不能过快，避免反应过于剧烈。（滴加试剂或催化剂等应注意控制速度和量，防止反应过于剧烈） 3.加入试剂时的搅拌速度不能过快，避免反应剧烈。（为防止反应过于剧烈，要注意搅拌速度） 4.通过对去氧氟尿苷合成工艺各步骤的改进，缩短了反应时间，使反应易于操作，所需原料易得、价格低廉、收率提高，成本降低。从而了解了制药工艺路线改革的方法。 5.学习了具体产品的工艺改革过程后，更能贴近实际，使理论知识感性化。 6.从实验过程中更体会到要学好制药工艺学，需要很扎实的有机合成的基本理论知识。 注：任选其中五条，1-3条括号内、外任选一。

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