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インスリン抵抗性の評価

インスリン抵抗性の評価. 糖尿病診療に必要な知識（１） 座長 ： 小川 　渉先生. 2012 年３月３日（土）　 9:30-10:00 第 46 回 糖尿病学の進歩 Ｅ会場　盛岡 グランドホテル飛 龍　 ( 1F ). 埼玉医科大学　総合医療センター　内分泌・糖尿病内科 Department of Endocrinology and Diabetes, Saitama Medical Center, Saitama Medical University 松田　昌文 Matsuda, Masafumi. インスリン抵抗性の評価. ●インスリン抵抗性とは？

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インスリン抵抗性の評価

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Presentation Transcript

  1. インスリン抵抗性の評価 糖尿病診療に必要な知識（１） 座長：小川　渉先生 2012年３月３日（土）　9:30-10:00 第46回 糖尿病学の進歩 Ｅ会場　盛岡グランドホテル飛龍　(1F) 埼玉医科大学　総合医療センター　内分泌・糖尿病内科 Department of Endocrinology and Diabetes, Saitama Medical Center, Saitama Medical University 松田　昌文 Matsuda, Masafumi

  2. インスリン抵抗性の評価 ●インスリン抵抗性とは？ インスリン抵抗性、インスリン感受性という用語について ●評価方法のうちで直接法と間接法について 直接法の代表はインスリンクランプ法(ブドウ糖トレーサー使用) 間接法の代表はHOMA-IR、Matsuda Index ●グルコースクランプ法（血糖を一定にする方法） インスリンクランプ法とは ●HOMA-IR（HOMA-R）とは よく用いられるが理論的な根拠は？ ●Matsuda Indexとは どのようなIndexか？ ●Disposition Indexとは インスリン分泌能評価にもインスリン抵抗性の評価は必要！

  3. 糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です HbA1C(NGSP) 6.5%以上 空腹時 126mg/dl以上， 随時血糖 200mg/dl以上， 負荷後 200mg/dl以上 放置すると合併症(網膜症) （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）

  4. 放置すると合併症が進行します （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！） 糖尿病とはどんな病気か？ 血糖が慢性的に上昇する病気です インスリン分泌能　 insulin secretion/resistance index インスリン抵抗性　 Insulin resistance

  5. インスリン抵抗性が高いのは誰？ インスリン抵抗性の順番は？ インスリン抵抗性を 空腹時の血糖値とインスリン値から推定すると？

  6. インスリン感受性/インスリン抵抗性の評価

  7. 尿糖 (食事) (食事) 血糖値の調節 血糖値は制御された値であり制御機構が正常なら全く血糖は上昇しない！ 膵臓 脂肪組織 インスリン ↑ 血 糖 200 g/日 Plasma Glucose Blood Glucose グリコーゲン グリコーゲン 乳 乳 グリコーゲン グリコーゲン 肝臓 酸 酸 筋肉 120g/日 脳 40g/日その他のブドウ糖 　のみ用いる組織

  8. インスリン感受性低下 インスリン抵抗性 Liver Muscle 肝臓のインスリン抵抗性と筋肉のインスリン感受性低下が２型糖尿病の特徴である。 肝臓のインスリン抵抗性増大 筋肉のインスリン感受性低下 Matsuda M: Measureing and estimating insulin resistance in clinical and research settings NutrMetabCardiovasc Dis. 20:79-86, 2010.

  9. インスリン抵抗性 インスリン「治療」への抵抗性 • インスリンを用いても血糖が低下しない • Himsworth HP: Diabetes mellitus: Its differentiation into insulin-sensitive and insensitive types. Lancet i:127-130, 1936. • １日100単位以上 • １日1.4単位/kg体重を越える • Flier JS, Kahn CR, Roth J: Receptors, antireceptor antibodies and mechanisms of insulin resistance. N Engl J Med 300:413-9, 1979. インスリン「作用」への抵抗性 • インスリン測定したら糖尿病患者で高かった！ • Yalow R, Berson S: Immunoassay of endogenous plasma insulin in man. J Clin Invest 39:1157-1175, 1960.

  10. ［直接インスリンを入れ反応をみる］ ［間接的にモデルでインスリン測定値から感受性を推測する］ インスリン抵抗性/感受性測定 Lundbaek K: Intravenous glucose tolerance as a tool in definition and diagnosis of diabetes mellitus. Br Med J 1:1507-13, 1962. (インスリン：非定常状態) インスリン負荷試験 DeFronzo RA, Tobin J, Andres R: Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 237:E214-E223, 1979.(インスリン＆ぶどう糖：定常状態) インスリンクランプ法 Turner RC, Holman RR, Matthews D, et al: Insulin deficiency and insulin resistance interaction in diabetes: estimation of their relative contribution by feedback analysis from basal plasma insulin and glucose concentrations. Metabolism 28:1086-1096, 1979.(何も入れない：定常状態) HOMA-IR Bergman RN, Ider YZ, Bowden CR: Quantitative estimation of insulin sensitivity. Am J Physiol 236:E667-E677, 1979. (ぶどう糖：非定常状態) Minimal model

  11. ［直接インスリンを入れ反応をみる］ ［間接的にモデルでインスリン測定値から感受性を推測する］ インスリン抵抗性/感受性測定 Lundbaek K: Intravenous glucose tolerance as a tool in definition and diagnosis of diabetes mellitus. Br Med J 1:1507-13, 1962. (インスリン：非定常状態) インスリン負荷試験 DeFronzo RA, Tobin J, Andres R: Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 237:E214-E223, 1979.(インスリン＆ぶどう糖：定常状態) インスリンクランプ法 Matsuda M, DeFronzo RA: Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing: comparison with the euglycemic insulin clamp. Diabetes Care 22:1462-1470, 1999.(何も入れない：定常状態 & ぶどう糖：非定常状態～定常状態) Matsuda インデックス

  12. インスリン抵抗性の測定 直接法

  13. 非定常状態　（直接法）Non-steady state(Direct) インスリン 血糖 血糖 インスリン 感受性の評価　（予備能） ブドウ糖感受性＝ インスリン感受性＝ 変化したインスリン値の差 変化した血糖値の差 － 変化させた血糖値の差 変化させたインスリン値の差 インスリン分泌能 インスリン感受性 例：Insulinogenic index (OGTT) ITT

  14. 膵臓 筋肉 肝臓 グルコースクランプSteady state (Direct) • Hyperglycemic clamp 膵臓のインスリン分泌を評価する。 • Euglycemichyperinsulinemic clamp 末梢組織（主に筋肉）のインスリン感受性を評価する。 (インスリンクランプ) ●Pancreatic clamp 肝臓のインスリン感受性/抵抗性を評価する

  15. 高血糖クランプ法 膵臓 グルコースクランプ法の一つ 基本的にはインスリン分泌を見る方法。インスリン感受性は計算可能だが，人為的な要因の影響を受けやすい。 血糖 (動脈) インスリン (動脈） 糖注入率 (mg/kg per min) (mg/dl) 凸 U/ml) ( m 25 250 100 200 20 80 150 60 15 10 100 40 ２相性インスリン分泌が観察できる 20 5 50 0 0 0 0 40 80 120 0 120 40 80 分 分

  16. インスリン注入 アルゴリズム 筋肉 内因性インスリン分泌は無視できるレベルとなる インスリンクランプ法 グルコースクランプ法の一つ 糖注入量 糖注入量 インスリン (動脈側） 　　　　　　 （一定にするように注入) 血糖 (動脈側) (mg/kg per min) (mg/kg per min) (mg/dl) ( U/ml) 凸 ( U/ml) m 凸 m 100 100 250 250 80 80 200 10.0 200 10.0 60 150 60 150 7.5 7.5 40 40 100 100 5.0 5.0 20 20 50 2.5 50 2.5 0 0 0 0 0 0 0 40 80 120 0 40 80 120 0 40 80 120 0 40 80 120 分 分

  17. 肝臓 膵クランプ法

  18. PG:92mg/dl IRI:6mU/L C-pep:0.11mg/L P<0.05 PG:92mg/dl IRI:15mU/L C-pep:0.11mg/L PG:93mg/dl IRI:6mU/L C-pep:0.12mg/L Matsuda,M et al: Metabolism 1111-1119, 2002

  19. 膵臓 筋肉 肝臓 グルコースクランプSteady state (Direct) • 高血糖クランプ法 膵臓のインスリン分泌を評価する。 • インスリンクランプ法 末梢組織（主に筋肉）のインスリン感受性を評価する。 ●膵クランプ 肝臓のインスリン感受性/抵抗性を評価する

  20. インスリン抵抗性の存在 Threshold defined in Diabetes 54:333–339, 2005 by Dr.DeFronzo インスリン感受性 コント 非肥満 肥満 高血圧 高中性 虚血性 ロール 糖尿病　 脂肪 心疾患

  21. りんご型 肥満 (android) 洋ナシ型 肥満 (gynoid) Dr. Kissebah 1982 Kylin E: 高血圧・高血糖・高尿酸血症候群 　Zentralblatt fuer Innere Medizin 44:105-127, 1923 冠血管危険因子集積状態= メタボリック シンドローム Syndrome X Deadly Quintet インスリン抵抗性 耐糖能異常 耐糖能異常 高TG血症 高インスリン血症 高血圧 VLDL-TG上昇 上半身肥満 HDL-C低下 喫煙 高血圧 Dr.Reaven 1988 Dr.Kaplan 1989 Insulin Resistance 腹腔内脂肪蓄積症候群 Syndrome 耐糖能異常 2型糖尿病 高インスリン血症 高TG血症 異常脂質血症 HDL-C低下 高血圧 高血圧 肥満 内臓脂肪蓄積 松澤先生 1987 Dr.DeFronzo 1991

  22. インスリン抵抗性の測定 間接法

  23. 非定常状態　（間接法） ミニマルモデル インスリン感受性 正の係数 血糖，インスリン基礎値 血糖に対するインスリン作用の割合 非定常状態をシミュレーション解析し，その状態を一番よく説明できる係数を決定する。

  24. HOMA Homeostatic Model Assessment

  25. 定常状態　（間接法）Steady state (Indirect) HOMA-IR インスリン 血糖 定常状態 定常状態 血糖 インスリン 感受性の評価　（予備能が定常状態の基礎値で評価できる?!） ブドウ糖感受性＝ インスリン感受性＝ 定常状態のインスリン値 １÷ （定常状態の血糖値 × 定常状態の血糖値－基礎血糖値 定常状態のインスリン値） インスリン感受性 インスリン分泌能

  26. Anyone Should Appreciate the Danger of Interpreting Ratios 空腹時の血糖値とインスリン値の比でインスリン抵抗性が評価できる? インスリン抵抗性の順番はC,B,Aのはずだが？ インスリン抵抗性は 空腹時の血糖値とインスリン値の積で評価できる。

  27. HOMA-IR簡易式の導入 1 インスリン感受性 正の係数 血糖，インスリン値 the fractional disappearance rate of glucose (insulin action) the volume of distribution of glucose the glucose input rate (Radziuk J: J Clin Endocrinol Metab 85: 4426-4433, 2000)

  28. HOMA-IR簡易式の導入 2 定常状態では， インスリン感受性　（定常状態） (Radziuk J: J Clin Endocrinol Metab 85: 4426-4433, 2000)

  29. BRAIN PERIPHERAL TISSUE Description of the Original HOMA Metabolism 28:1086-1096, 1979

  30. Homeostasis model analysis (HOMA) 最初の記載:1979 Turnerら Turner R, Holman RR, Matthews D, Hockaday TR, Peto J : Insulin deficiency and insulin resistance interaction in diabetes : estimationof relative contribution by feedback analysis from basal plasma insulin and glucose concentrations. (Metabolism 28:1086-1096, 1979.) HOMA INDEX( )=rl=rp インスリン抵抗性 早朝空腹時には ( (fPG,fIRI, rp) HGP & Splanchnic 0= PG,fIRI,rl) － Brain (fPG) － Muscle f 従ってmmol/minで表現した場合次の式が成立する。 fIRI fIRI 0.4 1.2 1 1 0.4 1.2 1 1 0= × log 0= 3-1.86 -1.5 × log(fPG) - - × × × log 3-1.86 -1.5 × log(fPG) - - × × rl 0.1 14 rl 0.1 0.4 6 14 0.4 6 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ fPG fPG fIRI fPG fIRI fPG +2 +2 rp rp ただし fIRI : 早朝空腹時インスリン濃度 [mU/L], fPG : 早朝空腹時血糖 [mmol/L] rl : 肝臓インスリン抵抗性, rp : 筋肉(末梢)インスリン抵抗性 rl=rp(=R)と仮定すると, 上記の式にfIRIとfPGを代入しHOMAのインスリン抵抗性(R)の指標を計算できる。 注意：これらの関数は時間の関数ではない。

  31. より 0.4 1 1 8 1.2 - 0= log - × × 3-1.86 -1.5 × log(6) × 0.1 6 14 R 0.4 1+ 1+ 1+ 6 8 6 +2 したがって R R=2.1(fIRIが8 mU/ml, fPGが108mg/dl(=6mmol/L)の場合) 1979年には大型コンピュータでないと解けなかった。 現在はEXCELのgoal seek機能で簡単に解ける。 注意：関数については Metabolism 誌に掲載の図から推定したものであり，Turnerらがこれと同じ数式を用いたわけではない。 HOMA-IRの算出 fIRI fIRI 0.4 1.2 1 1 0.4 1.2 1 1 0= × log 0= 3-1.86 -1.5 × log(fPG) - - × × × log 3-1.86 -1.5 × log(fPG) - - × × rl 0.1 14 rl 0.1 0.4 6 14 0.4 6 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ fPG fPG fIRI fPG fIRI fPG +2 +2 rl=rp(=R)，fIRI=8 [mU/ml] , fPG=6 [mmol/L] rp rp 松田昌文:インスリン分泌能力・インスリン抵抗性指標　内科 105:39-44, 2010.

  32. HOMAの計算結果と簡易算出式 Reduced formula 空腹時 インスリン値 (1985 by Matthews D et al.) HOMA-IR= HOMA-b%= 空腹時血糖 計算結果をプロットし近似した式 Diabetologia 28:412-419, 1985

  33. QUICKI Kats A, Nambi SS, Mather K et al: Quantitatative Insulin-Sensitivity Check Index (QUICKI): a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol Metab 85:2402-2410, 2000.

  34. インスリンクランプ法で見ている差 HOMA-IRやQUICKIで見ている差 HOMA-IRとインスリンクランプ法の インスリン抵抗性と感受性の評価 ぶどう糖分布 スペースで正規化 体重当り 体表面積 または Lean Body Mass Insulin (mU/ml)

  35. HOMA-IRやQUICKIで見ている差 筋肉の感受性　肝臓の抵抗性 Total Glucose Disposal (mg/min・kg) Hepatic Glucose Production (mg/min・kg) Rd(t) Ra(t) 基礎ブドウ糖代謝：2.2 mg/kg per min HepaticGlucose Production は門脈中インスリン濃度に対応した値

  36. HOMAの拡張 ●全身のインスリン抵抗性 ISI(comp) or Matsuda Index ●肝臓・筋肉の特異的測定 Modified HOMA

  37. Induction of Composite Index ISI(comp) Inverse of Geometric Mean

  38. ブドウ糖負荷後の糖代謝(MCR) MCR (metabolic clearance rate) Dose of glucose AUC of PG conc. (non- steady state) = PG Glucose Dose mean MCR ~180min 0

  39. ブドウ糖負荷後のインスリン感受性 Insulin Sensitivity during OGTT MCR of glucose Average Insulin conc. Dose of glucose PG ×Insulin can be estimated by =

  40. 経口ブドウ糖負荷試験より推定する インスリン抵抗性の指標 10,000 ISI(comp)= (FPG X FPI)X(G X I) 120 1 ∫ G= g(t) dt mean 120 0 120 1 ∫ I= i(t) dt 120 0 0 120

  41. ISI(comp)(Composite Index, Matsuda’s Index) Mean (range, ±SD) in healthy young persons New Haven, CT (n=37) 5.43 (2.7-9.6, ±1.9) San Antonio, TX (n=62) 4.34 (1.0-11.0, ±2.6) Correlation with clamp: r ≧ 0.73 Matsuda M, DeFronzo RA: Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing. Comparison with the euglycemic insulin clamp. Diabetes Care 22: 1462-1470, 1999.

  42. 経口ブドウ糖負荷試験より推定する インスリン抵抗性の指標 10,000 ISI(comp)= (FPG X FPI)X(G X I) 120 1 ∫ G= g(t) dt mean 120 0 120 1 ∫ I= i(t) dt 120 0 0 120 Usually we have OGTTs with 120 minutes. And the initial validation was done from the data up to 120 min. Matsuda M, DeFronzo RA.: Diabetes Care 22(9):1462-70, 1999.

  43. 経口ブドウ糖負荷試験より推定する インスリン抵抗性の指標 10,000 ISI(comp)= (FPG X FPI)X(G X I) 240 1 ∫ G= g(t) dt mean 240 0 240 1 ∫ I= i(t) dt 240 0 0 240 Response up to 240 minutes or time that is necessary to reach basal state. Matsuda M, DeFronzo RA.: Diabetes Care 22(9):1462-70, 1999.

  44. Diabetes Care 33: e93, 2010

  45. 病棟血糖管理マニュアル　理論と実践　増補版　p.112010病棟血糖管理マニュアル　理論と実践　増補版　p.112010

  46. インスリン抵抗性を有する者の存在と診断 2,321 (2,138 nondiabetic) euglycemic insulin clamp studies European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) project (n = 1,436) Pima Indian Study (n = 597) San Antonio (n = 288, of whom 99 were Mexican American) The EGIR studies were performed on Caucasians from 17 European sites (Athens, Greece; Baden, Heidelberg, Kreisha, and Munich,Germany; Belgrade, Serbia; Geneva, Switzerland; Goteborg, Sweden; Helsinki and Kuopio, Finland; Odense, Denmark; and Naples, Padova, Pisa, Rome,Torino, and Verona, Italy). インスリン抵抗性の cut of 値 Mixture model for whole-body glucose disposal measured by the euglycemic insulin clamp technique. Dashed line, histogram including diabetic subjects; solid line, histogram excluding diabetic subjects; dotted line, normal mixture density estimate. Rd: 28 mmol/min per kg LBM 未満 (5.0 mg/min per kg LBM) (200 mg/min per m2) Diagnosis of insulin resistance (if any of the following conditions are met) BMI >28.9 kg/m2 HOMA-IR>4.65 BMI >27.5 kg/m2 and HOMA-IR >3.60 (Sensitivity 84.9%, Specificity 78.7%) Rd インスリン感受性 Diabetes 54:333–339, 2005

  47. Cut off Value Calculation from the data set used to introduce Matsuda Index Rd<200mg/m2 per min as the gold standard Sensitivity Specificity BMI≧28.0 83% 65% BMI≧30.0 66% 80% (Rd vs BMI: r=-0.45) HOMA-IR≧2.50 84% 69% HOMA-IR≧2.80* 80% 77% (Rd vsHOMA-IR: r=-0.44) Matsuda Index＜3.1 76% 71% Matsuda Index＜2.6* 71% 84% (Rd vs ISI(comp): r=0.73) Model91% (85%¶) 62% (79%¶) BMI >28.9 kg/m2 or HOMA-IR>4.65 or (BMI >27.5 kg/m2 and HOMA-IR >3.6) *:best value by ROCanalysis ¶: shown in Diabetes 54:333–339, 2005 (Data set used in Diabetes Care 22: 1462, 1999) ISI(comp)=2.5 was used as a cut-off in Kerman WN, et al: Pioglitazone improves insulin sensitivity among non diabetic patients with a recent transient ischemic attach or ischemic stroke. Stroke 34:1431-6, 2003

  48. 5~8程度，2.5以下は抵抗性 1.6以下正常，2.5以上は抵抗性 0.4以下は低下 5程度 http://mmatsuda.diabetes-smc.jp/MIndex.html

  49. インスリン分泌能評価に必要なインスリン抵抗性Disposition Index

  50. インスリン感受性とインスリン分泌能 インスリン分泌能 インスリン感受性

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