第三章中医临床实验研究

第三章中医临床实验研究

● 本章主要介绍： （1）中医临床实验的基本方法。（2）中医诊断学实验研究。（3）和中医治疗学实验研究。 ● 学习本章节，要求大家重点掌握：（1）中医临床实验设计，及中医临床实验质量控制。（2）中医辨证方法与标准。（3）中医治疗学实验的主要方法。

临床实验研究主要包括三大类内容：认识疾病、诊断疾病、预防和治疗疾病。临床实验研究主要包括三大类内容：认识疾病、诊断疾病、预防和治疗疾病。认识疾病涉及对新疾病的认识，对疾病的病因、特点、发生、发展规律及机制的认识，包括证候及其本质的认识；诊断疾病涉及医学检测与诊断技术的发明、发展与应用，诊断方法的标准化、智能化，诊断方法的灵敏性和特异性评价；预防和治疗疾病涉及新方法的发明，不同治法的比较与优化、新药有效性与安全性评价等。在临床实验研究中还涉及到对医学文献的理解、批判性的评价与分析；涉及到一系列方法与原则，以保证研究的客观性、准确性，并提高研究效率。

传统医学主要靠个人经验积累、顿悟来发现临床规律、发展理论，以师徒的口传心授来传播理论、技能。尽管这些来自实践的经验十分宝贵，是医学创新的重要途径，但受到研究方法、技术、规模等限制，使一些深奥的理论和有效技能难以完整继承和推广，一些临床直接观察如个案报道、经验总结往往具有一定的局限性；导致医学的整体继承与发展受到限制。传统医学主要靠个人经验积累、顿悟来发现临床规律、发展理论，以师徒的口传心授来传播理论、技能。尽管这些来自实践的经验十分宝贵，是医学创新的重要途径，但受到研究方法、技术、规模等限制，使一些深奥的理论和有效技能难以完整继承和推广，一些临床直接观察如个案报道、经验总结往往具有一定的局限性；导致医学的整体继承与发展受到限制。当前，中医学已接受了当代临床医学研究方法，提高了中医临床研究的质量和水平，正朝着更加科学化、系统化、规范化、客观化的方向发展。

第一节中医临床实验的基本方法 什么是“中医临床实验”？为什么有的称“临床实验”，有的称“临床试验”？中医临床实验是以人（患者或健康自愿受试者）为观察对象，或施加某种因素，诸如中药、针灸、推拿、运动、心理诱导等，单独或联合运用这些方法，观察作用后的反应；或开展流行病学调查、诊法与辨证等研究，以探讨疾病的病因，认识疾病演变规律，寻找疾病新的有效的诊断方法和防治措施，最终以提高人群健康水平为目的。由于大多临床研究是治疗方法的评价，所以临床实验往往被称为临床试验。

一、中医临床实验的一些方法及沿革 （一）古代中医临床采用的一些研究方法 1．观察法特点是联系的、动态的、综合的、系统的。 2．比较法和类比法《内经》做“揆度”、“奇恒”，是其特色。 3．试错法和反馈修正法如“神农尝百草……一日而遇七十毒” ，又如《伤寒论》汤证的加减。

4．分析综合与演绎归纳法 分析是在思维活动中把对象的整体分解为各个部分（或各个方面、各种特性、各种因素）而分别加以考察的一种活动和方法。综合是在思维活动中把对象的各个部分（或各个方面、各种特性和各种因素）联结起来加以考察，以把握对象整体的一种活动和方法。演绎则是运用一般原理来分析和说明特殊（或个别）对象或现象的思维方法，也叫演绎推理。归纳是从个别的或特殊的经验事实出发而概括得出一般性原理、原则的思维方法。

5．调查法和文献证据法 调查法是通过对研究对象从各方面的直接接触和实地考察而获得事实材料的方法。文献证据法是对文献资料进行整理、核对，以获得临床应用证据的方法，其中也包括对文献的领悟（穷理）。 6．临床试验法

（二）现代中医临床采用的一些研究方法 以下，一些方法和概念很重要。 1．流行病学方法什么是“流行病学”、“临床流行病学”？流行病学（Epidemiology）是研究人群中疾病的分布和发病因素的一门学科，其研究工作主要是基于对自然环境下人的直接观察。临床流行病学是将医学统计学的原理和方法与临床医学相结合，并吸取运筹学、社会学、心理学等有关学科的研究成果而发展起来的一门边缘学科。

流行病学可用于描述性研究，如检测一种特定疾病的发生；也可用于分析性研究，如研究疾病发生的危险因素（疾病发展的决定因素）；流行病学方法还可以用于评价诊断性试验的准确性，疾病的进展和自然史，决定疾病进展的先兆因素，以及评价疾病的疗效。因此，流行病学涉及疾病的发生频率、诊断标准、发病人群，以及病例报告的完整性。流行病学可用于描述性研究，如检测一种特定疾病的发生；也可用于分析性研究，如研究疾病发生的危险因素（疾病发展的决定因素）；流行病学方法还可以用于评价诊断性试验的准确性，疾病的进展和自然史，决定疾病进展的先兆因素，以及评价疾病的疗效。因此，流行病学涉及疾病的发生频率、诊断标准、发病人群，以及病例报告的完整性。什么是“DME流行病学”、“临床流行病学”？ DME（Design Measurement Evaluation，设计、衡量、评价）是临床流行病学的核心内容和方法。

什么是“临床试验”？ 临床试验（clinical trial）则主要是在人群中直接比较与评价两种或多种治疗方案。

2．循证医学方法 什么是“循证医学”？循证医学（Evidence based medicine，EBM）是综合目前最好的有关临床专业技术、病理生理学知识及患者喜好的证据，并做出健康决策。它强调从系统研究中获取依据，以使研究结论建立在具有说服力的、充足的证据基础上，从而使诊疗手段、方法更具有效性和安全性。系统研究包括基础医学科学研究，但更主要的是指临床上有关诊断、预后、治疗、康复和预防措施等方面的研究。同时，循证医学也重视临床实践中医生经验与从系统研究中获得的科学证据、结论相结合，以提高临床诊疗水平，并认真、确切、合理地应用于临床决策中，改善对患者的诊疗结果。

3．实验方法 4．数理统计方法 5．信息科学方法什么是“信息科学”？信息科学是以信息为主要研究对象，以信息的运动规律和应用方法为主要研究内容，以计算机等技术为主要研究工具，以扩展人类的信息功能为主要目标的一门新兴的综合性学科。信息科学由信息论、控制论、计算机科学、仿生学、系统工程与人工智能等学科互相渗透、互相结合而形成的。

6．社会科学方法和软科学方法 社会科学研究除历史文献的考证等外，采用较多的是问卷调查、实地考察，以及量化、分析、抽样、实验和数理统计等方法。软科学是研究社会问题的科学方法，常被人们称为改革社会所必需的一种社会软件。它综合运用自然科学、社会科学和哲学的理论和方法，对复杂的社会课题（人、自然、社会经济、科学技术之间的相互作用的政策课题和社会问题）进行预测、规划、管理和评价，从整体上探求最优化的解决方案和决策。现代中医临床实验已采用流行病学方法、循证医学方法、实验方法、数理统计方法、信息科学方法、社会科学方法和软科学方法。

二、中医临床实验设计 （一）中医临床实验设计及其意义为什么要强调中医临床实验设计？强调严密的中医临床实验设计，主要是希望研究能够严格区分心理、社会、病理、治疗等作用及其程度，使研究能达到预期的而又可靠的结果。同时保证研究的可行、提高研究效率，及节省研究经费。这对中医临床学科的继承与发展，乃至中医学的继承与发展尤为重要。

（二）临床实验设计的3个基本要素 临床实验设计的3个基本要素是什么？临床研究的3个基本要素：研究对象、研究因素及实验效应。（第二章把“研究对象”称为“受试对象”，“研究因素”称为“处理因素”。） 1．研究对象什么叫“研究对象”？研究对象又称受试对象，是由研究目的所决定的具有某种特征的个体所组成的群体，是研究因素所作用的对象。为了使研究结论具有真实性，要求研究对象具有代表性和一定的数量。

2．处理因素 什么叫“处理因素”？处理因素也称研究因素或受试因素。广义的处理因素是指自然存在的，或受试者本身所具有的，或自外界给予研究对象的各种因素。狭义的处理因素则是指研究者所要研究的、作用于研究对象身上可能产生效应的因素。两类处理因素：单因素研究：每次研究只观察一个类别的作用；多因素研究：同时观察多个类别的作用。

处理因素的不同水平：如方药的不同剂量、用药间隔、疗程、给药途径。处理因素的不同水平：如方药的不同剂量、用药间隔、疗程、给药途径。处理因素的标准化：如处方的药物及其种属、产地、炮制的工艺流程、质量控制指标、服药方法、剂量、疗程等。处理因素的稳定性：在研究全过程中必须保持恒定。

3．实验效应 什么叫“实验效应”？实验效应是研究因素作用于研究对象所呈现的结局，或是研究对象对研究因素作用的反应结局。实验效应指标如何选择与确定，是评价该项研究结论真实性和价值的关键。选择效应指标可以从指标的关联性、客观性、精确性、灵敏性和特异性等方面综合考虑，原则是既要保证结果的真实可靠，又要实际可行、节约成本。不同类型的研究对上述指标的特性有不同要求，尤其是对于灵敏性和特异性。教材对灵敏性、特异性、准确性的解释，很清楚，请阅读。

（三）临床实验设计的4个基本原则和方法 临床实验设计的4个基本原则和方法是什么？临床实验设计的4个基原则：对照、随机、重复，以及盲法。 1．对照及其方法为什么要设立对照？设立对照的目的：为了鉴别处理因素与非处理因素的差异，从而确认处理因素的真实效应；而合理、均衡的对照，可使组间的非研究性措施相等，使得组间均衡、可比，提高结论的真实性。

有哪些常见的对照？ 常见对照：空白对照、实验对照、标准对照、自身对照、相互对照（平行对照）、配对对照、历史对照、安慰对照等8种。第二章介绍了：空白对照、阳性对照、阴性对照、自身前后对照、交叉对照、模型对照等。

请掌握以下各个对照的定义： （1）空白对照：空白对照是指在对照组不加任何处理的空白条件下进行观察、研究。（2）实验对照：实验对照是指在一定实验条件下所进行的观察、对比。例如观察中药雾化吸入剂对于支气管哮喘的作用，为了排除单纯雾化作用的效应（可能具有治疗作用），应该设立包括不加中药的雾化吸入组（如水液雾化吸入）。临床试验中的复合对照属于实验对照的范围。（3）标准对照：标准对照是以正常值或标准值作为对照，以及在所谓标准条件下进行观察的对照。

（4）自身对照：自身对照是以自身在某一处理因素影响前后的状态作为比较，如用药前后的自身对比观察；或是对照与实验在同一对象身上进行（这种方法也称为自身交叉对照）。（4）自身对照：自身对照是以自身在某一处理因素影响前后的状态作为比较，如用药前后的自身对比观察；或是对照与实验在同一对象身上进行（这种方法也称为自身交叉对照）。（5）相互对照：相互对照是指设立标准治疗的对照组，使各实验组相互为对照。如中药组、西药组、中西药结合组等，两组或多组在同一时间进行的比较、观察，也称平行对照。（6）配对对照：配对对照是根据研究目的，把对实验结果（或效应指标）有影响的有关条件（如年龄、性别、病情、病程等）相近似的研究对象配成对子，再把每一对子中的研究对象随机地分配到各比较组中去，再进行比较研究。

（7）历史对照：历史对照又称文献对照或回顾对照，是以本人或他人过去的研究结果与本次研究结果作比较。历史对照要特别注意比较资料之间是否具有可比性。（7）历史对照：历史对照又称文献对照或回顾对照，是以本人或他人过去的研究结果与本次研究结果作比较。历史对照要特别注意比较资料之间是否具有可比性。（8）安慰对照：安慰对照是空白对照的特殊类型，采用无活性药物安慰剂。目的是克服对照组患者由于心理因素等所造成的偏倚。常用无明显药理作用的制剂，如乳糖、淀粉、注射用水等安慰剂，但要求在外观、颜色、形状与试验药物完全一致。假操作如假手术也被视为安慰对照。临床试验中，使用安慰剂对照要特别谨慎，注意其在医疗道德上的可行性。

2．随机及其方法 什么叫随机化？随机化（randomization）指由概率决定抽取或分配样本到某一组，而非医生或患者个人的偏好。第二章定义为：随机是指每个受试对象都有同等机会被抽取，尤其是保证不受研究者主观因素的影响。

为什么要随机化，其意义如何？ 随机化的意义在于使被抽取的观察对象能最好地代表其所来源的总体人群，并使各比较组间具有最大程度的可比性。（1）简单随机化：简单随机化可通过抛掷硬币、抽签、摸球、查随机数字表或应用操作计算器的随机数字键来完成。随机数字表常用于抽样研究及对样本的分组随机化。（2）区组随机化：区组随机化是根据受试者进入研究的时间先后顺序，按时间段将其分成相同例数的若干区组，而后，区组内的受试者被随机分配至不同组别。其目的是保持组间和不同时间段例数均等。如疾病的严重程度有明显的时间性或季节性，则轻重病例进入研究的时间可能相对集中。

（3）分层随机化：分层随机化是根据对疾病的转归、预后等可能产生影响的因素或临床特征（如年龄、性别、病情轻重、疾病分期、病程等），将进入研究的受试者分为若干层次，然后在层内再将受试者随机分配至不同组别。（3）分层随机化：分层随机化是根据对疾病的转归、预后等可能产生影响的因素或临床特征（如年龄、性别、病情轻重、疾病分期、病程等），将进入研究的受试者分为若干层次，然后在层内再将受试者随机分配至不同组别。此外，还有半随机化分配和不等的随机化对照：半随机化分配是根据受试者的生日（单、双数）、住院号（单、双数）安排组别，当进行大样本研究时，也能较好地达到组间均衡。不等的随机化对照指试验组与对照组的例数不等。注意：按患者就诊顺序的单、双数分组，一病区/医院与另一病区/医院分组，不符合随机化有关：随机事件的不确定性及随机分配的同等可能性原则、组间均衡原则。

随机对照临床试验是不是完美无缺的？其利弊如下：随机对照临床试验是不是完美无缺的？其利弊如下：随机对照临床试验的优点和缺点

3．重复及其方法 何谓重复？重复是要求研究样本对于相应的总体具有代表性，它包含研究样本应具有与相应总体的同质性和足够的样本含量（Sample Size）这两个条件。第二章定义为：重复（复制）是要求研究样本对于相应的总体具有代表性，因而要求研究样本满足与相应总体的同质性，以及足够的样本含量这两个条件。

我们前面提过，但人更复杂：涉及生物学差异明显（实验动物多采用近交系，个体差异小），以及社会、职业、环境、思维、情感等对个体的健康或疾病状况起到的影响。我们前面提过，但人更复杂：涉及生物学差异明显（实验动物多采用近交系，个体差异小），以及社会、职业、环境、思维、情感等对个体的健康或疾病状况起到的影响。怎么办？主要为： 1）严格规定研究对象的性质与范围； 2）扩大样本含量。 “研究对象的性质与范围”涉及一些标准。主要是与疾病相关的标准。临床研究常用的与疾病相关的标准有哪些？临床研究常以疾病患者作为研究对象，对此要求采用疾病与证候的诊断标准、纳入标准、排除标准。

（1）研究对象的确定 临床研究常以疾病患者作为研究对象。对此，主要涉及下列几个方面： 1）诊断标准（Diagnostic Criteria）什么叫“诊断标准”？诊断标准指能够正确诊断一个疾病或证候的现行公认的标准。有国际统一标准、国内统一标准和地方性学术组织制订的诊断标准。中医学还有：中医证的诊断标准。中医病的诊断标准已不常用。

2）纳入标准（Inclusive Criteria） 什么叫“纳入标准”？纳入标准指合格受试者所应具备的条件。指被纳入研究的对象，除应符合诊断标准外，研究者还必须根据具体的研究目的及实施的可行性，对纳入研究的对象的其他条件同时作出规定。一般包括：对于病情、病型、病期、病程的规定；对年龄、性别、婚姻状况的规定；对职业、居住地、个人嗜好状况等的规定等。

3）排除标准（Exclusive Criteria） 什么叫“排除标准”？排除标准指不应该被纳入研究的条件。包括：不符合诊断标准和纳入标准者；虽符合诊断标准，但有以下情况之一者应予排除：① 同时患有其他病、证或合并症者；② 已接受有关治疗，可能影响对效应指标观测者；③ 伴有影响效应指标观测、判断的其他生理或病理状况，如月经周期；心、肝、肾损害，影响药物体内代谢者；④ 某些特征人群如被纳入研究则有悖于医疗道德者，如孕妇、婴幼儿、未成年人、高龄患者、过敏体质、病情危笃或疾病的晚期患者；⑤ 不合作者，如不愿意接受研究措施或因患有精神病未能合作者；⑥ 其他：如住地过远，未能随访者。

（2）样本量的估算 要保证临床研究有足够的样本含量，就首先需要分析决定样本含量的有关因素，然后再对样本进行合理估算。一项临床研究，样本含量应该多大才能使样本对总体具有代表性，这是一个极为复杂的问题，通常需要根据研究目的、设计类型、专业要求和统计学要求而确定。例如“队列研究”与“病例-对照研究”对样本含量大小的要求就不一样，“两样本比较”和“样本与总体比较”的样本含量也不一样。教材上有详细的描述，并可以参考第二章“样本大小的确定”有关举例，请自修。

4．盲法及其方法 何谓盲法？盲法（Blind Method）是指临床研究过程中，对指标的观测、数据的收集和结论的判断时，应在不知道研究对象分组的前提下进行。为什么要采用盲法？盲法的主要目的是为了克服可能来自研究者或受试者主观因素的影响。

以下两个事例说明盲法的重要性： 1）研究者影响实验结果的事例：在一次实验中，Rosenthal等告诉两组学生，他们进行迷津实验的大鼠来自不同的品系：聪明大鼠和笨拙大鼠。实际上，这些大鼠来自同一种群。但是，出乎意外的是，实验结果得出了聪明大鼠比笨拙大鼠所犯错误少的结论，而且这种差异具有统计的显著性。对学生实验观察，没有发现他们做了欺骗或使结果歪曲的事情。推测拿到聪明大鼠的学生比那些拿到笨拙大鼠的学生更能鼓励大鼠去通过迷津，也许这影响了实验的结果。因为实验者对待两组大鼠的方式不同。

2）受试者影响实验结果的著名事例（霍桑效应）：Parsons报道，西部电器公司（Western Electric Company）为了提高工人士气和生产力，开展了若干实验，比如提高照明度以改善工人的工作环境。结果发现，不论采取什么实验，工人的生产力均会提高。看来，这是因为工人知道他们是特殊群体，因此一直尽力去做好。医学实验也不例外。此外，在非盲性临床治疗试验中，受试者也可能对新疗法持有怀疑或对传统疗法失去信心而中途退出试验，而使研究结果难以得到正确评价。因此要采用盲法。

盲法主要包括哪两个试验？ 盲法分单盲试验和双盲试验：（1）单盲试验（a single-blinded study）：指患者不知道自己的治疗情况。单盲法可以避免来自受试者主观因素所导致的偏倚，但仍然无法克服来自研究者方面的主观偏倚。（2）双盲试验（a double-blinded study）：指患者和医生均不知道治疗的情况。双盲试验可以最大限度地减少来自研究者和研究对象这两方面主观因素可能造成的偏倚。

实施盲法主要是对研究操作有严格要求，主要包括制剂、给药和管理。如实施双盲，在药物剂型与给药方面要求各组的药物在外观形状、大小、颜色，给药的途径、方法、次数上保持一致。若在药物临床试验中，试验药与对照药的剂型不一样，实施双盲法就需要采取：试验药＋与对照药剂型一样的安慰剂，对照药＋与试验药剂型一样的安慰剂，并分别编上密码，这种方法称为双盲双摸拟。在不等的随机对照中，也可根据研究对象接受试验的观察药物或对照药，按研究对象的组别及其进入研究的序号事先混合统一编码来实施。实施盲法主要是对研究操作有严格要求，主要包括制剂、给药和管理。如实施双盲，在药物剂型与给药方面要求各组的药物在外观形状、大小、颜色，给药的途径、方法、次数上保持一致。若在药物临床试验中，试验药与对照药的剂型不一样，实施双盲法就需要采取：试验药＋与对照药剂型一样的安慰剂，对照药＋与试验药剂型一样的安慰剂，并分别编上密码，这种方法称为双盲双摸拟。在不等的随机对照中，也可根据研究对象接受试验的观察药物或对照药，按研究对象的组别及其进入研究的序号事先混合统一编码来实施。

实施双盲法过程中，需要有局外的管理、监督者，他们仅参与设计、药物编码的控制与保密，以及资料的保管、分析等，而不直接参加临床研究的观测和数据收集。临床研究结束并完成数据分析时，密码控制者再予以揭盲，揭盲时应有主要研究人员在场。在临床研究过程中，如研究对象出现可疑的严重不良反应或病情发生明显进展，应予以破盲，并同时使用必要的治疗措施。破盲应局限在较小范围内进行，尽量减少由于破盲对双盲实施的影响。实施双盲法过程中，需要有局外的管理、监督者，他们仅参与设计、药物编码的控制与保密，以及资料的保管、分析等，而不直接参加临床研究的观测和数据收集。临床研究结束并完成数据分析时，密码控制者再予以揭盲，揭盲时应有主要研究人员在场。在临床研究过程中，如研究对象出现可疑的严重不良反应或病情发生明显进展，应予以破盲，并同时使用必要的治疗措施。破盲应局限在较小范围内进行，尽量减少由于破盲对双盲实施的影响。

双盲法的限制：双盲法并非适用于所有的临床研究，有些临床试验只能是非盲法的，如探讨针灸疗法的疗效；比较手术疗法和保守疗法对某些疾病的疗效；评定生活习性（饮食、运动和吸烟等）对疾病的影响等。在这种情况下，应采取措施使辅助检查或实验室人员仍然在不了解研究对象分组的情况下检测和分析结果，以提高对观测指标判断的准确性。而临床试验的终点指标如果是明确的硬指标，如存活或死亡，则也可以是非盲法的。双盲法的限制：双盲法并非适用于所有的临床研究，有些临床试验只能是非盲法的，如探讨针灸疗法的疗效；比较手术疗法和保守疗法对某些疾病的疗效；评定生活习性（饮食、运动和吸烟等）对疾病的影响等。在这种情况下，应采取措施使辅助检查或实验室人员仍然在不了解研究对象分组的情况下检测和分析结果，以提高对观测指标判断的准确性。而临床试验的终点指标如果是明确的硬指标，如存活或死亡，则也可以是非盲法的。关键在是否确有疗效。所有临床和科研方法，是为了帮助准确地判断疗效的真实性，而不是提高疗效。

盲法实施，通常存在一定程度的伦理道德问题，应注意其可行性。在研究计划中，应针对由于盲法而可能出现的事件制定相应的具体措施，例如，该如何为研究对象提供非特异性的基础治疗，在什么情况下应该破盲，以及破盲后的补救方法等。此外，应该避免意外破盲，为保证双盲法的良好实施，提高研究人员，尤其是直接接触研究对象者对研究计划的依从性十分重要。否则，无论如何严密的盲法都难以保证意外破盲。盲法实施，通常存在一定程度的伦理道德问题，应注意其可行性。在研究计划中，应针对由于盲法而可能出现的事件制定相应的具体措施，例如，该如何为研究对象提供非特异性的基础治疗，在什么情况下应该破盲，以及破盲后的补救方法等。此外，应该避免意外破盲，为保证双盲法的良好实施，提高研究人员，尤其是直接接触研究对象者对研究计划的依从性十分重要。否则，无论如何严密的盲法都难以保证意外破盲。

（四）临床实验设计的一些方案 中医临床实验常用的设计方案有哪些？中医临床设计方案主要有自身对照设计、配对设计、交叉设计、完全随机设计、随机区组设计、序贯实验设计、队列研究和病例-对照研究等8种。

第二章“常用实验设计方案”介绍了9个设计方案。比较如下：第二章“常用实验设计方案”介绍了9个设计方案。比较如下： “中医临床设计方案”与第二章“常用实验设计方案”比较

1．自身对照设计 什么叫自身对照设计？自身对照设计（自身前后对照）是在实验过程中患者不分组，同一患者（观察对象）进行治疗（实施干预）前后的疗效（效应）比较。两种形式：（1）治疗前后两个阶段的比较；（2）前后两个阶段不同治疗措施疗效的比效（其间间歇一段时间，以便前次药物在体内残留效果完全消失）。适合于病情稳定的慢性病临床短程研究。

自身对照优点：（1）容易控制个体差异，可比性好。（2）节省一半样本数。（3）每个患者都有机会接受治疗方法。（4）消除分组偏倚。（5）每一个患者就诊时即开始试验，逐步积累，适合临床。自身对照优点：（1）容易控制个体差异，可比性好。（2）节省一半样本数。（3）每个患者都有机会接受治疗方法。（4）消除分组偏倚。（5）每一个患者就诊时即开始试验，逐步积累，适合临床。自身对照缺点：（1）不适用于病程短的急性病和病情波动大的慢性病。（2）前后两个治疗措施可能有干扰。（3）内外环境条件变化导致误差。

2．配对设计 什么叫配对设计？配对设计是将研究对象按病种、病期、病程、病情、年龄、性别、体重及相关条件（对实验结果影响较大的非研究因素），配成对子，在对子内部按随机方法，将一个分配至实验组，另一个分配至对照组。实验结束后，以配对分析的统计方法处理治疗效果。计量配对多用于临床疗效观察，计数配对用于流行病学调查。疗效观察一般计量配对不少于20对。

配对设计优点：改善两组研究对象的齐同性，实验结论的可靠性优于自身前后对照和随机分组设计，是临床研究常用的设计方案，尤其在个体差异较大或病情影响因素较为明显的实验设计更适宜采用。配对设计优点：改善两组研究对象的齐同性，实验结论的可靠性优于自身前后对照和随机分组设计，是临床研究常用的设计方案，尤其在个体差异较大或病情影响因素较为明显的实验设计更适宜采用。配对设计缺点：（1）很难做到配对条件一致。（2）在病例数较少时难以配对，不能保证同期平行观察。

3．交叉设计 什么叫交叉设计？交叉设计是把同一批患者，随机分为甲乙两组，甲组先接受实验性治疗，乙组接受对照性治疗，疗程满即停药。经过一段间歇期（一般间隔定为6～8个药物半衰期）以消除原有药物的残效后，开始第二阶段的两组交换治疗。最后进行比较评析。适用于慢性病病情相对稳定而病例数较少的研究课题。如慢性肾炎、类风湿关节炎、稳定性心绞痛等的临床研究。

交叉设计优点：（1）方案设计简单。（2）两组患者均有机会接受两种措施治疗。（3）避免分组偏倚。（4）节约了样本数。（5）缩短实验周期。交叉设计优点：（1）方案设计简单。（2）两组患者均有机会接受两种措施治疗。（3）避免分组偏倚。（4）节约了样本数。（5）缩短实验周期。交叉设计缺点：（1）难以控制病情及外界条件的影响。（2）患者依从性的维持。

第三章 中医临床实验研究