河南省胸科医院

1. 河南省胸科医院 刘 新

2. 个体化化疗方案 综合性措施 介入治 疗 免 疫 治 疗 外科治疗

3. MDR-TB化疗药物的选择 与方案的制订

4. 化学治疗仍是 控制耐多药的主要手段

5. 化疗原则 • 参考既往用药史和药敏史 • 根据药敏试验制定个体化治疗方案 • 选择至少2～3种敏感或未曾使用过的抗结核药物 • 疗程与用药方法 • DOT与住院

6. MDR-TB病人化疗药物的选择，必须遵循以上原则，重点了解患者既往的用药史和药敏试验，在有条件的情况下，结合当前的细菌培养和药敏试验进行综合分析和考虑，选择出适合患者个体并有利于管理的化疗药物，为化疗方案的最MDR-TB病人化疗药物的选择，必须遵循以上原则，重点了解患者既往的用药史和药敏试验，在有条件的情况下，结合当前的细菌培养和药敏试验进行综合分析和考虑，选择出适合患者个体并有利于管理的化疗药物，为化疗方案的最 终定型奠定基础。

7. 交叉耐药性 选择用 药要素 既往用药史 药敏试验 依从性与耐受性

8. 获得性MDR-TB 原 发 性 M D R - T B 初 始 性 M D R - T B 用药史 既 往 选药价值

9. 交叉耐药性 单向交叉耐药性 范例 ETH（PTH）→TB1 CPM→AK→SM

10. 双向交叉耐药性 OFLX、LVFX、CPFX-SPFX INH-异烟腙 CS-terizidone 范例 AK-KM ETH-PTH RFP-RFD-RPT-RFB

11. 耐药的稳定性 治疗时间 耐药程度 稳定性 可复敏性

12. 稳定性强类 SM TB1 CS ETH PTH 范例

13. 稳定性中等类 RFP 范例 复敏率约4.2% 停药后 Ms 6 15 31 52

14. INH 停药36个月复敏率88.5%PAS 复敏率83.3% 稳定性弱类

15. 药敏试验

16. 利福霉素类 氨基糖苷类 硫胺类和氨硫脲 交叉耐药性 环丝氨酸和特立齐酮 氟喹诺酮类

17. 耐受性与遵从性

18. 治疗成年人MDR-TB的主要药物 链霉素 阿米卡星 卷曲霉素利福布丁氧氟沙星 吡嗪酰胺 左氟沙星 乙胺丁醇 环丙沙星 丙硫异烟胺 司氟沙星 环丝氨酸 莫西沙星 对氨基水杨酸 力排肺疾 氯苯吩嗪 阿莫维酸钾 MDR-TB

19. 利福霉素类 世界各国研制了数个具有 抗结核活性的利福霉素衍生物， 但利福平仍是利福霉素类药物中 最经典的抗结核药物。

20. 利福布丁（Rifabutin,RFB,RBU） 对利福平敏感菌的 MIC只有<0.06μg/ml， 而对利福平耐药菌株的 MIC为0.25～16.0μg/ml。

21. 利福布丁组织分布与浓度 ☆ 组织分布良好 ☆ 肺组织浓度比血浆 高5～10倍 ☆ 尿液浓度比血浆高 100倍 细胞 亲 脂 性

22. 苯并恶嗪利福霉素1648（KRM-1648） 比利福平的MIC强16～32倍。 即使结核分支杆菌对RFP具耐药性， 本药也能发挥一定的杀菌作用。

23. 利福喷丁(Rifapentine, DL473, RPE, RPT) 试管中的抗菌活力比利福平高2～10倍， 蛋白结合率可达98～99%， 消除半衰期时间亦较利福平延长4～5倍。 本药不仅有满意的近期效果， 而且有可靠的远期疗效。

24. 氟喹诺酮类（FQ） 第三代氟喹诺酮类药物中有不少 具有较强的抗结核分支杆菌活性， 结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发 突变率很低，为1/106～107， 与其他抗结核药之间无交叉耐药性， 已成为耐药结核病的主要选用对象。

25. 氟喹诺酮类主要优点 胃肠道易吸收，消除半衰期较长， 组织穿透性好，分布容积大， 毒副作用相对较小， 适合于长程给药。

26. 氟喹诺酮类药物通过抑制结核分支杆 菌旋转酶而使其DNA复制受阻， 导致DNA降解及细菌死亡。 在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性， 浓度均超过结核分支杆菌的MIC。 感染部位的组织浓度对血药 浓度的比值较正常组织中高， 在痰、支气管粘膜、肺等组织的 药浓度/血清浓度为2或更高。

27. Young LS等人的研究结果表明， 环丙沙星、氧氟沙星、二氟沙星和 乙胺沙星等抗结核分支杆菌作用较强， 而诺氟沙星、培氟沙星（甲氟哌酸） 和依诺沙星（氟啶酸）稍弱。 近期内相继推出的左氧氟沙星、 司氟沙星和莫西沙星的结核分支杆菌 的作用更强，毒性更低。

28. 氧氟沙星（Ofloxacin, DL8280, OFLX） 对结核分支杆菌的MIC约0.5～2μg/ml， MBC为1～2μg/ml，在下呼吸道的 组织浓度远高于血清浓度。 在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的 MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作 用。氧氟沙星与其他抗结核药之间可能 为相加作用。

29. 环丙沙星（Ciprofloxacin,CPLX,CIP） 体外对结核分支杆菌的MIC 和MBC与氧氟沙星相似， 该药在试管内和利福平一起 应用有拮抗作用。胃肠吸收差， 生物利用度只有50％～70％， 体内抗结核活性弱于氧氟沙星。

30. 左氧氟沙星（Levofloxacin, S-OFLX, LVFX） 在7H11培养基中，左氧氟沙星 抗结核分支杆菌的MIC50、 MIC90均为0.78μg/ml。 在7H12培养基中对敏感菌 及耐药菌的MIC为0.25～1μg/ml （MBC1μg/ml，），比氧氟沙星强1倍。 左氧氟沙星巨噬细胞内MIC为0.5μg/ml （MBC是2μg/ml），抗结核分支杆菌的 活性也是氧氟沙星的2倍。

31. 左氧氟沙星口服吸收迅速， 服药后1小时血药浓度达3.27μg/ml， 达峰时间1.05±0.17h。 服用左氧氟沙星4小时后 痰中药物浓度平均4.44μg/ml， 高于同期平均血液药物浓度 1.89μg/ml。而且，该药的 副反应发生率只有2.77%。

32. 司氟沙星(Sparfloxacin, SPFX) 是现行氟喹诺酮类中抗结核分支 杆菌活性最高的一个品种， MIC0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml， 较氧氟沙星和环丙沙星强 2～4倍，亦优于左氧氟沙星。

33. 莫西沙星（moxifloxacin, MXFX） 体外抗结核活性至少与司氟沙星相当， 最近有人发现莫西沙星的 体内抗结核活性较司氟沙星 更为强大。

34. Activity(MIC90,mg) of fluoroquinolones against Mycobacterium tuberculosis in vitro ________________________________________________________________________ Study NO.of Moxi Spar Clina Levo Cipro Oflo Gat Trova Grepa strins ________________________________________________________________________ Felmingham et al.(1997) 33 - - - 0.5 1.0 - 32 - - Yew et al.(1994) 39(S) - 0.06 0.25 0.25 0.25 0.5 - - - 42(R) - 0.125 0.5 0.25 0.5 1.0 - - - Ji et al.(1995) 18 - 0.5 - 1.0 - 1.0 - - - Ji et al(1998) 20 0.25 0.5 1.0 - - - - - - ～0.5 Femingham et al.(1997) 25 0.25 - - - - 2.0 - - - Gross et al(1997) 107 0.5 - - - - - - - - Gillespie & Billington(1999) 19 0.25 >0.25 - >0.25 0.5 - - - - Hoffner et al.(1997) 23 - <1.0 - 1.0 2.0 - - >8.0 - Minassian et al.(1998) 11 - - - - 4.0 2.0 0.25 - - Vacher et al. 33 - - - - 1.0 - - - 1.0 _________________________________________

35. 吡嗪酰胺（Pyrazinamide） Mitchison新推论， 虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于 细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应 使pH下降，部分细菌生长受抑制， 此时吡嗪酰胺较异烟肼更具杀菌作用。 所以在短程化疗的开始2个月中加用 吡嗪酰胺是必需的，可以达到很高、几 乎无复发的治愈率。 目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物。

36. 阿米卡星（Amikacin,AMK） 阿米卡星在试管中对结核分支杆菌 是一种高效杀菌药，对大多数结核 分支杆菌的MIC约为4～8μg/ml。 肌注7.5mg/kg（相当于0.375g/50kg）， 1小时后平均血的峰浓度 （Cmax）为21μg/ml。

37. 巴龙霉素（Paromomycin） 是从链霉菌（Streptomyces rimosus） 的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物， Bates则将其作为一种 新的抗结核药物， 并用于耐多药结核病 （MDR-TB）。

38. 结核放线菌素—N （Tuberactinomycin-N） 结核放线菌素—N的抗结核作用相当于 卡那霉素的1/2，优点是对肾脏和听力 损害比紫霉素和卡那霉素低， 而且对耐SM或KM 菌株有效。

39. 卷曲霉素（ Capreomycin,CPM） CPM对结核分支杆菌有较强的抗菌作用，其最低抑菌浓度为3-6ug/ml。

40. 氨硫脲衍生物 较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷 氨硫脲，MIC为0.6μg/ml，优于氨硫脲。 国内报告的15种氨硫脲衍生物有4种具 体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在 0.78～12.5μg/ml之间，其中以乙烯基 甲基甲酮缩氨硫脲对小鼠实验性结核病 的疗效为著。

41. 吩嗪类 与结核菌 DNA结合 抑制转录 氯 苯 吩 嗪 与干扰素合用 作为吞噬细胞 的激发剂

42. β-内酰胺酶抗生素 β-内酰胺酶抑制剂 当β-内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成 青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素 的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当 数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔 复合剂。具代表性的复合剂有阿莫西林-克拉 维酸（奥格孟汀，Augmentin）， 氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸 （特美汀，Timentin）。 该类药物的缺陷是不能进入细胞内。

43. 新大环内酯类 虽有人认为本类抗结核分支杆菌作用最强 的是罗红霉素（roxithromycin, RXM）， 与异烟肼或利福平合用时有协同作用。 但目前公认新大环内酯类药物 有抗非结核分支杆菌作用， 而主要用于非结核 分支杆菌病的治疗。

44. 硝基咪唑类 5-硝基咪唑衍生物 Mg/kg

45. 吩噻嗪类 吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告 能改善临床结核病，其浓度为0.23～3.6 μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌， 并增强链霉素、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平 和利福布丁对抗细胞内结核分支杆菌的作用， 该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluo -perazine）,也有与之相类似的效果。

46. R207910属于一类称为二芳基喹啉的化合物。试管实验和动物实验显示，新药的疗效比现有抗结核药物更好，见效更快，而且毒性小、安全性高。它单独使用时，与标准的混合药物疗法效果相当。而如果与INH、PZA联合使用只需一个月就能达到标准疗法两个月的效果。能推迟抗菌株产生的时间。R207910属于一类称为二芳基喹啉的化合物。试管实验和动物实验显示，新药的疗效比现有抗结核药物更好，见效更快，而且毒性小、安全性高。它单独使用时，与标准的混合药物疗法效果相当。而如果与INH、PZA联合使用只需一个月就能达到标准疗法两个月的效果。能推迟抗菌株产生的时间。

47. 噬菌体

48. 新剂型 为了改善结核病患者治疗的依从性及提高患者治 疗率、治愈率，利于短程化疗的执行，减少恶化、 复发和预防耐药，现大力推荐抗结核药固定复合 剂。固定复合剂必须符合WHO和IUATLD严格要求的 生物利用度，而且又要适合抗结 核药物的序贯疗法（即包括强化 期和继续期内用药）。

49. 抗结核药物复合制剂的研制主要是 为了提高病人的依从性和增加药物 的杀菌效果。 复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、 杀菌剂与增效剂 等多种形式。

50. 卫非特（Rifater，HRZ） 卫非宁（Rifinah，HR） 这种复合剂制作过程中最难以解决 的问题是RFP的生物利用度， 卫肺特和卫肺宁中RFP的生物利用度 均得到WHO认可。 因其方便督导用药，有助于提高治愈率， 进而降低继发耐药率。