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Hepatopatía Alcohólica. Anna Mae Diehl, MD Johns Hopkins University Baltimore MD 2001. Francia. Rusia. Alemania. México. Gran Bretaña. Mortalidad por Causa Hepática. USA. Australia. Canadá. Japón. Consumo de Alcohol (por 10 6 personas). Hepatopatía Seria. Poco usual !!.

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Presentation Transcript
hepatopat a alcoh lica

Hepatopatía Alcohólica

Anna Mae Diehl, MD

Johns Hopkins University

Baltimore MD

2001

slide2

Francia

Rusia

Alemania

México

Gran Bretaña

Mortalidad por Causa Hepática

USA

Australia

Canadá

Japón

Consumo de Alcohol

(por 106 personas)

slide3

Hepatopatía Seria

Poco usual !!

Bebedores

Habituales

slide4

Daño Hepático

Edad

Sexo

Virus

Drogas

Nutrición

Alcohol y

Metabolitos

Factores

Comórbidos

slide5

Hepatopatía Alcohólica

Esteatosis

Normal

Esteatohepatitis

Cirrosis

slide6

Hepatopatía Alcohólica

EtOH

Esteatosis

Normal

2a “injuría”

(TNFa?)

3era “injuría”

Cirrosis

Esteatohepatitis

slide7

Esteatosis

(Hígado Graso)

  • Común
  • Reversible
  • Pocos síntomas
  • Hepatomegalia
  • Enzimas levemente
slide8

Esteatohepatitis

(Grasa + inflamación y lesión)

  • Menos común
  • Precursor de cirrosis *
  • Generalmente pocos síntomas
  • Puede falla multiorgánica,
  • muerte

* También puede ocurrir en pacientes con cirrosis

slide9

Cirrosis

Fibrosis, nódulos

  • Finalmente en un 20%
  • Morbilidad común
  • (ictericia, ascitis, hemorragia,
  • infecciones, encefalopatía, caquexia)
  • Carcinoma hepático, la mayoría
  • fallece dentro de 10 años
slide10

EtOH

hepatocito

hepatocito

Productos

Muerte!

slide11

Hepatotoxicidad Directa

ADH

EtOH

Acetaldehído

MEOS

(Cyp2E1)

ALDH

Acetato

ROS

CO2 + H2O

slide12

Hepatotoxicidad Directa

Pro’s

  • Polimorfismos ADH/ALDH
  • Inducción de Cyp2E1a lesión hepática
  • (cronicidad, zonalidad, otras drogas,
  • sobreexpresión de líneas celulares)

Contras

  • Efectos dietéticos (CHO, PUFA)
  • Depleción de células de Küpffer
continuaci n
…continuación
  • En tal sentido, podría ser potencialmente pertinente la evidencia creciente de que la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) potencia el daño hepático relacionado con alcohol en distintos modelos experimentales. Se sabe que los peroxisomas desempeñan un papel importante en el metabolismo de los PUFA y el etanol también es un sustrato para la catalasa peroxisomal, la que puede generar moléculas potencialmente tóxicas. Las dietas enriquecidas con ácidos grasos poliinsaturados, como el ácido linoleico, u oleico, o las situaciones (por ejemplo, obesidad, diabetes mellitus tipo 2) que elevan el nivel circulante de ácidos grasos libres, también aumentan la actividad de unión del ADN del receptor peroxisomal proliferador alfa (PPARa) en el hígado de ratas y ratones. El aumento en la actividad PPARa, a su vez, induce la expresión hepática de enzimas microsomales reguladas por PPARa, Cyp4A1 y Cyp4A2. Así, es concebible que el aumento de estas otras isoenzimas de p450 pueda “reemplazar” la inducción de Cyp2E1 y producir un resultado tan dañino como el que se atribuye a la activación de Cyp2E1. De hecho, el aumento de la oxidación omega mediada por Cyp4A de los ácidos grasos de cadena larga a ácidos dicarboxílicos tóxicos es uno de los mecanismos que se propone para explicar la asociación entre esteatohepatitis con una actividad aumentada de PPARa en ratones carentes de oxidasa acil CoA oxidasa grasa (AOX).
slide14

EtOH

hepatocito

hepatocito

Productos

Muerte!

slide15

EtOH

Lesión!

bacteria

TNFa

Acetald.

Endotoxina

Hígado

Intestino

slide16

Hepatotoxicidad Indirecta

Pro’s

  • Factores de riesgo para traslocación
  • bacteriana en enfermedad hepática
  • endotoxina, TNFa, citokinas en
  • pacientes con esteatohepatitis
  • Datos experimentales animales

Contras

  • Co-locación de EtOH/bacteria
  • Efectos usuales de TNF en hepatocitos
slide17

Sensibilización a

Endotoxina y Lesión Hepática

P. acnes

IL-12

CD4NKT

KC

IL-4

IL-18

hepatocito

TH-2

citokinas

TH-1

citokinas

LPS

slide18

TNFa

mitocondria

NF kB

caspasas

citocromo c

ROS

Factores de

sobrevivencia

Muerte!

slide19

TNFa

EtOH

c

c

c

NF kB

ROS

caspasas

Factores de

sobrevida

Muere

Vive

slide20

EtOH

TNFa

  • Inhibe transporte de elect.
  • mitocondrial en complejo I
  • GSH mitocondrial

Induce

UCP-2;

MMP

ATP

mROS

Signos de Muerte Inminente!

slide21

Desacople Mitocondrial

Membrana externa

+ + + + + +

UCP

e- e- e- e-

ATP

Calor

slide22

EtOH

TNFa

  • Activa
  • caspasas;
  • mROS
  • Inhibe activación por TNF
  • de NF-kB y protein kinasas
  • Relacionadas a estrés

Signos de Muerte sin Oposición !

slide23

EtOH

TNFa

  • Inhibe
  • señales de
  • insulina
  • Inhibe las señales de
  • insulina y otros factores
  • de crecimiento

proliferación de hepatocitos

Menor recuperación de la lesión!

slide24

Hipótesis de Múltiples “injurias”

EtOH

+

TNFa

EtOH

TNFa

O.K.

O.K.

Hepatopatía

slide25

Terapia

Rx Eficacia

PacientesAnimales

Abstinencia Y(incompleto) Y

Nutrición Y/N ??

Antibióticos ?? Y

Anti-TNF ??(esteroids) Y

Anti-oxidantes Tal vez Y

Sensibilizadores ?? ??

a insulina

slide26

Hipótesis de Múltiples “golpes”

EtOH

TNFa

EtOH

+

TNFa

Acetald.

ROS

Anti-insulin

Caspasas

ROS, UCP

Anti-insulin

O.K.

O.K.

Hepatopatía