乳癌的荷爾蒙治療

1. 乳癌的荷爾蒙治療 童醫療社團法人童綜合醫院 一般外科主任 于家珩

2. 乳癌發生率 • 台灣地區女性乳癌的發生率逐年上升 • 國民健康局94年癌症登記統計，女性乳癌發生數為6,593人（每10萬人約有49人罹患乳癌） • 女性乳癌為女性癌症發生率第1位，而乳癌死亡率為女性癌症死亡第4位。

3. 乳癌發生率 • 分析94年乳癌資料，原位癌（即指第0期乳癌）發生數642人，第0與1期之早期個案僅佔所有乳癌的37％，遠低於美國癌症委員會癌症資料庫（National Cancer Data Base）公布的55％。 • 國民健康局95年癌症登記統計，女性乳癌發生數增加為6,895人，發生年齡中位數為50歲，至97年台灣地區就有將近8000名婦女罹患乳癌。

4. 乳癌存活率 • 比較台灣與美國乳癌不同期別之5年存活率發現，台灣各期別之存活率並不低於美國，但國人乳癌整體5年存活率為83％低於美國89％，此原因主要為國內乳癌晚期個案所佔較多緣故 • 早期乳癌只要經過適當的治療，是可以控制甚至治癒。第1期的乳癌存活率高達90％以上，第0期乳癌的存活率甚至接近100％。

5. 乳癌流行病學 • 乳癌為我國女性好發癌症排名第一位，相較於歐美國家，台灣乳癌好發年齡比歐美國家早，約在45-64歲之間，以45-49歲每10萬名婦女發生144人為最高，其次為50-64歲的142-140人次之 • 根據癌症登記統計顯示，乳癌發生人數從84年的2838人，標準化發生率為28.4/100000，95年已增至6895人，標準化發生率為50.0/100000，近12年來，標準化發生率上升76.0%。 • 乳癌在女性癌症死因排名為第4位，死亡人數從84年的918人，標準化死亡率為9.7/100000，96年已增至1552人，標準化死亡率為11.1/100000，近14年來，標準化死亡率上升 14.4%

6. 台灣男女性10大癌症發生分率, 民國95年 註:口腔癌含下咽及口咽

7. 民國91與95年女性10大癌症年齡標準化發生率增減情形民國91與95年女性10大癌症年齡標準化發生率增減情形

8. 亞洲婦女乳癌與停經比例 停經前:56% 停經後:44%

9. 乳 癌 的 治 療 外科手術治療(Surgery) 化學治療(Chemotherapy) 放射線治療(Radiotherapy) 荷爾蒙治療(Hormone therapy) 標靶治療 (Target therapy)

10. 雌激素與乳癌的關係 雌激素 Estrogen 女性體內主要的性荷爾蒙，可以刺激生殖相關器官的生長與成熟。 雌激素受體 Estrogen Receptor（ER） 分佈在細胞上的受體，當雌激素受體跟血液中的雌激素結合後，傳導細胞生長的訊息至細胞核，引發細胞的分裂、增生，雌激素受體主要存在於乳房、子宮內膜的細胞中，這類細胞需要雌激素的存在才能存活、增生。 雌激素受體陽性 ER(＋）乳癌 這類乳癌細胞也有雌激素受體的存在，若能阻斷雌激素對癌細胞的刺激，將有可能抑制癌細胞的生長，進而達到腫瘤縮小、停止生長的目標。

11. 停經前婦女：雌性荷爾蒙從哪裡來? 九成以上雌激素來自卵巢, 其餘來自身體週邊組織(如肝,骨骼,肌肉,腫瘤等)

12. 乳癌的荷爾蒙治療 • 直接阻斷雌激素受體，使癌細胞因為缺乏刺激停止生長而死亡 • 抗雌激素:Tamoxifen (泰莫西芬錠） • 抗雌激素拮抗劑:Fulvestrant（法洛德注射劑） • 降低體內雌激素產生，減少雌激素對癌細胞的刺激 • 中樞生成抑制劑:包含 Goserelin（諾雷德）, Leuplide • 芳香環轉化酶抑制劑：包含 Anastrozole(安美達錠）, Letrozole, Exmestane

13. 芳香環酶抑制劑(AI)作用機轉 P-450 Aromatase + NADPH-cytochrome P-450 reductase tumour growth 雄性素雌激素 (Testosterone, androstenedione, 16-OH-testosterone) (Oestradiol, oestrone) 芳香環轉化脢抑制劑 AI

14. 乳癌荷爾蒙治療策略 起始性使用 轉換使用延伸輔助治療 Tam 5年or AI 5年Tam 2年→AI 3年Tam 5年→AI 5年 Tamoxifen or Aromatase Inhibitor 新診斷 手術後 0 1 2 3 4 5 診斷年限

15. 首波復發高峰在術後第2~3年 第二次復發高峰在術後第7~9年 荷爾蒙受體狀態與復發率 0.3 ER+ (n=2257) ER– (n=1305) 0.2 Recurrence hazard rate 0.1 0 Years 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738.

16. Tamoxifen (泰莫西芬) • 西元1977年美國食品藥物檢驗局通過荷爾蒙阻斷劑Tamoxifen的臨床使用，這也是目前世界上治療乳癌使用最多的藥物 • Tamoxifen為非類固醇的抗雌性激素，其作用機轉為與雌素接受體結合，進而抑制內生性estrogen作用。

17. 泰莫西芬(Tamoxifen)荷爾蒙輔助治療 • Tamoxifen使用五年為標準荷爾蒙治療選擇 • 超過30%早期乳癌接受Tamoxifen治療15年內產生復發 • 轉移性乳癌無法治癒 • 發展新藥理由 • 術後前2年是復發高峰期 • Tamoxifen抗藥性(De novo及acquired) • Tamoxifen治療5年後部份病人復發或死亡 • 副作用 ( 子宮內膜癌, 深部靜脈栓塞腦血管栓塞) 18

18. 乳癌的荷爾蒙治療 在所有年紀的動情激素接受體陽性的乳癌,輔助性Tamoxifen可以降低28%的復發率。 根據15年的統計,服用5年Tamoxifen的復發率、乳癌死亡率、整體死亡率優於服用1~2年Tamoxifen;至於服用5年以上的好處還在進行研究中。(EBCTCG, 2000)

19. 泰莫西芬該使用多久? 泰莫西芬可以使用最多五年 乳癌復發 因乳癌而死亡的比例 泰莫西芬 泰莫西芬

20. EBCTCG 2005 (十五年追蹤) Tamoxifen Tamoxifen使用5年可以降低乳癌復發率41% 降低乳癌死亡率34%

21. 轉移性乳癌荷爾蒙療法 由於在轉移性乳癌之患者使用荷爾蒙療法會有30﹪的反應率，其中ER陽性的會有50﹪、ER及PR陽性的會有80﹪、及ER或ER及PR都陰性的則只有5~10﹪的反應率。因此將之用於輔助性治療，特別是原發腫瘤ER陽性的患者，應該可以降低其復發率。

22. Aromatase Inhibitor (AI)芳香環轉化酶抑制劑 • 停經後婦女的動情素來源為腎上腺素在周邊組織，包括肌肉、脂肪、皮膚、肝臟與乳癌細胞等部位，透過轉換變成了動情素，這一條路徑的最後一個酵素即是芳香化酵素(aromatase) • 所以藉由抑制芳香環轉化酶(Aromatase inhibitor)，使得動情素濃度下降。

23. 芳香環酶抑制劑的角色作用機轉：周邊組織產生芳香環轉化分佈部位芳香環酶抑制劑的角色作用機轉：周邊組織產生芳香環轉化分佈部位 乳癌細胞 肌肉 脂肪 肝臓

24. 芳香環轉化酶抑制劑(AI) • 方式有三種： 第一種是一開始直接服用AI (淋巴結陽性之停經後乳癌病患) 第二種是先服用Tamoxifen 2~3年，再服用AI 第三種方式是先服用Tamoxifen 5年，再服用AI

25. 延伸性輔助療法 • 所謂延伸性輔助療法（extended adjuvant）是指在接受Tamoxifen標準治療後，繼續服用輔助藥物的療程。 • 研究結果顯示，用泰莫西芬治療五年後再服用四年復乳納的患有乳癌停經婦女(ER+ 且手術中發現有淋巴腺轉移)，可以降低40%乳癌復發率。

26. 患者歷經約兩年的芳香環轉化酶抑制劑 治療後降低復發風險的程度 BIG 1-982 治療2年後 ATAC1 治療2.5年後 -30% -17% -30% -7% 近端復發 遠端遠移 近端復發 遠端遠移 • 在術後2-2.5年，AI有效降低早期復發 • The number of distant metatases in tamoxifen arms of ATAC and BIG 1-98 are similar (143 vs 125) Houghton et al. ESMO, 2006. Abstract 243PD; Mauriac et al. Ann Oncol. 2007;18:859.

27. 芳香環轉化酶抑制劑常見的副作用 關節疼痛/僵硬 對骨質的影響： 將體內雌激素降到最低，減少乳癌細胞受到雌激素刺激，但同時也造成骨質疏鬆流失速度增加，少數病患可能會產生骨質疏鬆現象。