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Hodentumoren. Mark Schrader, Ulm. Aktuelle Fragen bei Nichtseminom CS1. 1 x PEB Langzeitdaten? 1 x PEB Rezidivmuster? Active Surveillance bei NS CS1 bei allen Patienten?. Nichtseminom CS I – reicht 1 x BEP?. Tandstad, JCO, 21:1858-63; 2011. Nichtseminom CS I – reicht 1 x BEP?.

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    Presentation Transcript
    1. Hodentumoren Mark Schrader, Ulm

    2. Aktuelle Fragen bei Nichtseminom CS1 • 1 x PEB Langzeitdaten? • 1 x PEB Rezidivmuster? • Active Surveillance bei NS CS1 bei allen Patienten?

    3. Nichtseminom CS I – reicht 1 x BEP? Tandstad, JCO, 21:1858-63; 2011

    4. Nichtseminom CS I – reicht 1 x BEP? Tandstad, JCO, 21:1858-63; 2011

    5. Nichtseminom V+ CS I – reicht 1 x BEP? Zweiter Zyklus PEB für 96,5% der Patienten unnötig!

    6. Nichtseminom CS I – reicht 1 x BEP? • Zunahme von Spätrezidiven nach 1 x PEB? • Fortgeschrittenes Stadium bei Rezidiv? • Induktion von Chemotherapieresistenz? • Gesamtüberleben eingeschränkt?

    7. Tandstad, ASCO 2013, Abstract 4553 Nichtseminom CS I – reicht 1 x BEP? • Prospektive multizentrische Studie; n=490 pts, 1998-2010; median FU: 8 yr 1. Spätrezidivratenicht erhöht 2. Kein fortgeschrittenes Tumorstadium

    8. Tandstad, ASCO 2013, Abstract 4553 Nichtseminom CS I – reicht 1 x BEP? • Prospektive multizentrische Studie SWENOTECA; N=490 pts CS1 NSGCT 1 x BEP (1998-2010); median FU: 8 yr 3. Keine Chemoresistenz 4. Gesamtüberleben exzellent

    9. 1 x PEB bei Nichtseminom CS1 - Langzeitdaten • Prospektive multizentrische Studie; n=490 pts 1998-2010; • median FU: 8 yr Spätestes Rezidiv: 3.3 y nach Chemo FU 5 yr suffizient Keine Induktion von Chemoresistenz nach 1 x PEB. Keine erhöhte Rate von Spätrezidiven nach 1 x PEB. 1 x PEB neuer Therapiestandard bei Nichtseminom im CS1?

    10. Nichtseminom CS I – reicht 1 x BEP? • Prospektive multizentrische Studie; n=490, 1998-2010; median FU: 8 yr Spätestes Rezidiv: 3.3 y nach Chemo FU 5 yr suffizient Keine Chemoresistenz nach 1 x PEB. Keine erhöhte Rate von Spätrezidiven nach 1 x PEB. 1 x PEB effizient bei Nichtseminom im CS1 - neuer Therapiestandard?

    11. Surveillance unabhängig von Risikofaktoren hohe 5-yr CSS Kollmannsberger, ASCO 2013, Abstract 4503 Active Surveillance bei NS im CS1 • Retrospektive Studie; n=1168 • LVI negativ n=886 (78%); LVI positiv n=220 (21%); median FU 63 mon.

    12. Kollmannsberger, ASCO 2013, Abstract 4503 Active Surveillance bei Nichtseminom im CS1 • Retrospektive Studie; n=1168 pts • LVI negativ n=886 (78%); LVI positiv n=220 (21%); Median FU: 63 mo Rezidivrate >36 Monate

    13. Nichtseminom Surveillance oder Chemo? Therapiepräferenz in den USA? n=3961 Pat, California Cancer Registry, 1988-2010 Stanley, ASCO 2014, Abstract 4558

    14. Survivorship Cisplatin Plasmaspiegel >10 y nach PEB Therapie wegen Keimzelltumoren Gietema, Lancet 2000

    15. Survivorship Langzeiteffekte nach XX Jahren: Korrelation von Cisplatin Plasmakonzentration und Klinik Cisplatin pg/g serum n=96 Pat. Positive Korrelation Cisplatin-Serumspiegel nach 5 Jahren und RR⇈, Parästhesie, Endothelschädigung und Einschränkung Nierenfunktion! Boer, ASCO #4528, 2012

    16. Signifikant erhöhtes Risiko für Niereninsuffizienz ! Survivorship Langzeittoxizität Chemotherapie: Einfluß auf die Nierenfunktion n=144 Hodentumoren, Chemo (median 4 Zyklen, Range 1-12) o. Chirurgie Cost, J Urol 2012, Suppl:e270

    17. Survivorship Langzeiteffekte nach 20 Jahren: Korrelation von Cisplatin Plasmakonzentration/ Gesamtdosis und Klinik • n=292; Chemo 1980-1994, median Followup 20 Jahre • medianer Cisplatinspiegel 89ng/l (Range 0-725ng/ml) • Cisplatin-Serumspiegel: Tinnitus (OR 1,77 95%Ci 1,08-2,89) • Neuro (OR 1,67 95%Ci 1,03-2,70) • Cisplatin- Gesamtdosis: CVD (OR 1,14 95%Ci 1,01-1,28) • Hypogonadismus (OR 1,09; 1,0-1,28) Hjelle, ASCO #4518, 2014

    18. Therapiestrategien bei NS CS1 • 1 x PEB bei Nichtseminom CS1 VI effektiv • Nach 1 x PEB spätestes Rezidiv nach 3,5 Jahren – CAVE: Spätrezidive • Langzeit Tox auch bei (1-) 2 x PEB nachweisbar • Surveillance bei Nichtseminom CS1 unabhängig von Risikofaktoren gute LZ Ergebnisse • Nachsorgestrategie weiterhin umstritten

    19. Aktuelle Fragen bei Seminom CS1 • Effektivität Carboplation Monotherapie? • Carboplation auch bei Low Risk CS1? • Active Surveillance bei Seminom CS1 unabhängig von Risikofaktoren?

    20. Radiotherapie vs 1 x Injektion Carboplatin als adjuvante Therapie beim Seminom CS 1 Zeitraum: 1996-2001, n= 1477 Patienten mit Seminom CSI Randomisiert: 1 x Carboplatin Monotherapie AUC 7 Radiotherapie (30) 20 Gy medianes Follow-up 6.5 y Oliver RT, JCO 29, 2011

    21. Ergebnisse – 1 x Carbo Mono AUC7 vs Radiatio 5y rezidivfreies ÜberlebenCarboplatin AUC7 94,7 % Radio 96 % Kein signifikanter Unterschied zwischen Carboplatin und Radio ! rezidivfreies Überleben (Anteil) Zeit nach Randomisierung (Monate) Patienten (n) Oliver RT, JCO 29, 2011

    22. Ergebnisse – 1 x Carbo Mono AUC7 5y rezidivfreies Überleben< AUC7 92,6 % ≥ AUC7 96,1 % Signifikanter Nachteil wenn nur ≤90% der Dosis Carboplatin AUC7! rezidivfreies Überleben (Anteil) Patienten (n) Zeit nach Randomisierung (Monate) Oliver RT, JCO 29, 2011

    23. Multizenterstudie, n= 227 Pat., 2004-2008; mFU3.00 y • Riskofaktoren: (1) Retetestis, (2) Tumor >4cm Chemo wenn 2 Riskofaktoren Germa, J Clin Oncol, December2011

    24. Rezidivrisiko 1,4% 9,8% Surveillance: nur RT oder >2 cm oder kein Risikofaktor Germa, J Clin Oncol, December2011

    25. Rezidivrisiko 5% 14% 20% Germa, J Clin Oncol, December2011

    26. Langzeitrisiken adjuvanter Carboplatin Monotherapie bei Seminom CSI • Prospektive multizent. Studie, 1 x Carbo Mono S CS1, n=199 Patienten, mittl. Follow-up: 9 Jahre(range 0.1–20.1) • Gesamtmortalität (SMR) 0.89; 95% CI 0.36–1.83 • letale Myokardinfarkte 1.44; 95% CI 0.39–3.69 • Zweitmalignome (SIR) 0.96; 95% CI 0.26–2.45 • Kein Hinweis für Langzeittox bei 1 x Carbo Mono AUC7. • Datenlage eingeschränkt! Powles, Ann Oncol, 2008

    27. Seminom CSI – Carboplatin Effektivität • Schwedische Kohortenstudie; n = 946 pts; 2004-2007 • median FU: 4,0 yr; Riskofaktoren: (1) Rete testis, (2) Tumor >4cm • Tandstad, ASCO 2014, Abstract 4508 • Carboplatin bei Low Risk nicht sinnvoll – nur minimaler Effekt! • Carboplatin bei High Risk nur 55% Risikoreduktion für Rezidiv!

    28. Active Surveillance (AS) bei Seminom CSI • Dänische Kohortenstudie; n=1,822 pts; 1984-2007 • median FU: 15.4 yr • Mortensen, ASCO 2013, Abstract 4502 80% pts vermeiden unnötige CX • Pts mit Rezidiv (n=355): • RT: 216 pts • BEP nach RT: 24 pts • BEP: 130 pts • RLA: 3 pts • BEP nach RLA: 3 pts

    29. Active surveillance (AS) CSI Seminoma Prognosefaktoren Rezidiv • Mortensen, ASCO 2013, Abstract 4502 • Active Surveillance unabhängig Risikofaktoren: 15-CSS 99,5% • Hohe Compliance notwendig! • Systematische Nachsorge >5 Jahre?

    30. Langzeitrisiken adjuvanter Carboplatin Monotherapie bei Seminom CSI • Prospektive multizent. Studie, 1 x Carbo Mono S CS1, n=199 Patienten, mittl. Follow-up: 9 Jahre(range 0.1–20.1) • Gesamtmortalität (SMR) 0.89; 95% CI 0.36–1.83 • letale Myokardinfarkte 1.44; 95% CI 0.39–3.69 • Zweitmalignome (SIR) 0.96; 95% CI 0.26–2.45 • Kein Hinweis für Langzeittox bei 1 x Carbo Mono AUC7. • Datenlage eingeschränkt! Powles, Ann Oncol, 2008

    31. Zweittumoren nach adjuvanter Radiatio Seminom CSI • Prospektive multizent. Studie, Radiatio mit 30- max. 40Gy n=2.629 Patienten, • mittl. FU: 21,8 Jahre (Range 17,5–27.5) • 51.151 pers.-y-at-risk bei 2.629 Pat. -> 403 Zweitmalignome • SIR 1,53, 95% CI: 1,39-1,68 • 29,4 zusätzliche Tumoren / 10.000Pat./y Horwich, BJC, 2014

    32. Zweittumoren nach adjuvanter Radiatio bei Seminom CSI Signifikante Zunahme nach 15 Jahren Zweitmalignomrisiko steigt mit zunehmender Zeit nach Radiatio Horwich, BJC, 2014

    33. Gesamtmortalität nach adjuvanter Radiatio bei Seminom CSI erhöht? - Signifikant erhöhte Krebsmortalität (p<0,001) aber - Signifikant erniedrigte Sterberate an Kreislauf (p<0,01) und sonstigen Erkrankungen (p<0,05) Horwich, BJC, 2014

    34. Seminome Stadium IIa oder IIb Ergebnisse der alleinigen Chemotherapie: E= Etoposide P = cisPlatin C = Carboplatin Horwich, Ann Oncol, epub August 2013

    35. Seminome Stadium IIa und IIb Ergebnisse der alleinigen Strahlentherapie: Horwich, Ann Oncol, epub August 2013

    36. Neoadjuvant 1 x Carboplatin Mono bei CS IIa/b Seminom Design: Prospektive Singlearm Studie, n=55 Pat. neoadjuvant 1x Carbo Mono AUC7 + paraaortal Radiatio 30Gy (36 Gy=16 Pat.) Ergebnis: median FU 55 Mon., Rezidivrate 0% 95% CI 5-year RFS 93-100% keine Grad IV Tox Diskussion: Neoadjuvant Carbo Mono minimiert Rezidivrisiko und erlaubt reduziertes Bestrahlungsfeld. Langzeittox? Horwich, Ann Oncol, 2013

    37. Langzeitüberleben PEB-Cx • Verbessertes 5-yr OS in allen Prognosegruppe seit 1997trotz unveränderten Therapiestandards. • Dänische Kohortenstudie; n=1,584 pts; PEB >CS1 Erkrankung (1984-2007) • Median FU: 13.8 yrs Blau: Daten 1975-1990; IGCCCG publication on staging system (J Clin Oncol 1997;15:594-603)

    38. Höhere Überlebensrate bei höherer Behandlungsfrequenz? Jeldres, ASCO 2014, Abstract 4519 • Signifikant verbessertes 5-yr OS in Khs mit >60 Pat./y versus <6Pat./y. US Cancer Data Base ; n=8205 pts mit CS III; 1998-2011 • medianes Followup: 5,7 yrs • Median: 8/Pat. Khs/y, Todesfälle: 24,8%

    39. Neue Therapiestrategien bei Hodentumoren • Surveillance bei Seminom CS1 unabhängig von Risikofaktoren • Surveillance bei Nichtseminom CS1 unabhängig von Risikofaktoren • 1 x PEB bei Nichtseminom CS1 VI effektiv • Neoadjuvant Carbo Mono + Radiatio 30 Gy neue Therapieoption bei Seminom CS2 • Patienten CS III profitieren von Behandlungserfahrung

    40. Fiveyearsintothe national second-opinionprojectofthe German TesticularCancer Group (GCTSG): Impact on guidelineimplementationandthequalityofcarefortesticularcancerpatients. n= 3008 ZM, N= 1300 FU>2y • Ärzte melden klinischen Primärdatensatz und Therapieplan an ZMZ • Behandlungsempfehlung ZMZ • Datenzentrum recherchiert Therapieentscheid und FU gefördert durch DKH Zengerling, ASCO 2012, # 4530

    41. ZMZ-Projekt: Anzahl vorgestellter Patienten Gesamt: 2973 Zweitmeinungen (Stand 09/2014)

    42. Five years into the national second-opinion project of the German Testicular Cancer Group (GCTSG): Impact on guideline implementation and the quality of care for testicular cancer patients. Zengerling, ASCO 2012, # 4530 • 1. Zweitmeinungen in 43% diskrepant • 2. Jede fünfte Zweitmeinung führte zu relevanter Therapieänderung • 3. Ergebnisse von ZM konform behandelten Patienten spiegeln Studienergebnisse Zweitmeinung: www.zm-hodentumor.de Zengerling, Oncol Reports 2014

    43. Kasuistik Ärztlicher Kollege,  Hr S. 41 Jahre, Größe 178 cm, Gewicht 120 kg (leider),  allergisches Asthma bronchiale, RSB im EKG, Hörsturz 2000 re, seitdem Tinnitus, vermindertes Riechvermögen unklarer Genese.1.4.14. Orchiektomie und 4.4.14 Biopsie der Gegenseite

    44. Bilaterale Hodentumoren – Ergebnisse zweier prospektiver Studien der SWENOTECA • Inzidenz kontralateraler Hodentumoren 3,5%. Niedrigere Inzidenz von kontralateralen Tumoren wenn TIN-negativ in kontralateraler Biopsie? • Design: PE bei n=988 Pat., CS 1 NS • Kontralaterale Tumoren 4,3% Pat. „Biopsie-TIN-negativ“ Patienten 3,6%/ 7/274 „Biopsie-nicht-erfolgt“ Patienten 3,0% / 14/668 • Schlussfolgerung: Hohe Rate an falsch negativen Biopsien wenn Single Biopsie. Tandstad, ASCO 4508, 2012

    45. Kasuistik Ärztlicher Kollege,  Hr S. 41 Jahre, Größe 178 cm, Gewicht 120 kg (leider),  allergisches Asthma bronchiale, RSB im EKG, Hörsturz 2000 re, seitdem Tinnitus, vermindertes Riechvermögen unklarer Genese.1.4.14. Orchiektomie und 4.4.14 Biopsie der Gegenseite Histologie: Seminom pT1, R0; L0, V0 Größe 1,9 cm, Rete testis frei. KM-CT-Abdomen: LK um 4mm gesehen, Pulmo frei.Seine Fragen – Was tun? - das Rezidivrisiko ohne und mit adjuvanter Chemo, - Mögliche Kardiovaskuläre und metabolische Langzeitschäden,- eine generelle Verkürzung der Lebenserwartung durch die Chemotherapie- die Nachsorge

    46. „Langzeitschäden?“ Carboplatin Langzeitrisiken nach adjuvanter Therapiebei Seminom CS1 • Prospektive multizentrische Studie, 1xCarbo Mono AUC7, Seminom CSI, n=199 Patienten, mittleres Follow-up: 9 Jahre(range 0.1–20.1y) • Gesamtmortalität (SMR) 0.89; 95% CI 0.36–1.83 • letale Myokardinfarkte (HR) 1.44; 95% CI 0.39–3.69 • Zweitmalignome (SIR) 0.96; 95% CI 0.26–2.45 • Kein Hinweis für Langzeittox nach 1 x Carbo Mono AUC7 Powles, Ann Oncol, 2008

    47. „Verkürzung der Lebenserwartung?“ RADIATIO S CS 1 - Signifikant erhöhte Krebsmortalität (p<0,001) aber - Signifikant erniedrigte Sterberate an Kreislauf (p<0,01) und sonstigen Erkrankungen (p<0,05) Horwich, BJC, 2014

    48. „Nachsorge?“ • Active Surveillance - Dänische Kohortenstudie;n=1,822 pts AS - Seminoma CSI (1984-2007) • Median FU: 15.4 yr

    49. Nichtseminom V+ CS I –1 x oder 2 x BEP? Optimale Therapie eines “Kollektives“? • Durchschnittliche Anzahl von Zyklen unter Berücksichtigung Rezidivrate / 1000 Pat. 1. 2 x PEB 2000 Zyklen 2,0 Zyklen /Pat. 2. 1 x PEB 1115 Zyklen 1,1 Zyklen /Pat. 3. 0 x PEB 1413 Zyklen 1,4 Zyklen /Pat. 4. RLA 1190 Zyklen 1,2 Zyklen /Pat.

    50. Therapiepräferenz - Seminom CS1 USA • National Cancer Data Base (US, 2000 vs 2008); N=21.386 pts • Kohut R. J Urol 2012: abs.661 * *Sign. Change: 23.8% jährlicher Anstieg