第七章脂类代谢

第七章脂类代谢 Metabolism of Lipid • 脂类概述 • 脂肪的分解代谢 • 脂肪的生物合成

本章重点与难点 重点：脂类生物合成中饱和脂肪酸从头合成途径、酶系、能量来源、原料；脂类分解代谢中β–氧化作用途径、酶类、能量变化及油料种子萌发是乙醛酸循环特点；了解磷脂结构特点及合成途径、分解酶类；胆固醇的代谢。难点：掌握饱和脂肪酸从头合成与β–氧化分解途径的异同点；脂类代谢与糖代谢的关系。

第一节概述

脂肪（甘油三酯TG）是体内储存能量的 fat(triglyceride)主要形式（可变脂）胆固醇（cholesterol, Ch）胆固醇酯（cholesterol ester, ChE）磷脂(phospholipid, PL) 糖脂（glycolipid, GL）一、脂类的概念及分类定义：脂肪及类脂的总称，包括脂肪、脂肪酸、磷脂、鞘脂、胆固醇等，是生物体内一大类重要的有机化合物。虽然它们在化学组成、理化性质、结构及生物功能上差异很大，但它们都有一个共同的性质，是不溶于水，溶于乙醚、氯仿等脂溶性溶剂。它是由脂肪酸与各种不同的醇类形成的酯或其衍生物。脂类 lipids 分类：类脂 lipoid

二、脂类的主要功能 1. 储能及氧化供能。量大、产能多 2. 构成生物膜，是生物膜的重要结构组分 3. 协助脂溶性维生素的吸收，提供必需脂肪酸 4. 识别、免疫、保护和保温作用。 5. 合成一些生物活性物质，如类固醇激素、肾上腺皮质激素、维生素及胆汁酸等。磷脂代谢中间物如甘油二酯、磷酸肌醇等可作为信号分子参与细胞代谢的调节过程。

三、脂肪酸的分类及命名 • 脂肪酸：饱和脂肪酸—14〜20C 软脂酸 16C 硬脂酸 18C 不饱和脂肪酸—油酸 18C 含1个不饱和键亚油酸 18C 含2个不饱和键亚麻酸 18C 含3个不饱和键花生四烯酸20C 含4个不饱和键 • 必需脂肪酸—哺乳动物不能合成亚油酸和亚麻酸等不饱和脂肪酸，只能从食物中摄取，但是维持动物正常生长所必需的。植物中含有丰富的不饱和脂肪酸。

Structure and properties of Fatty acids

甘油三酯的消化与吸收

四、脂类的消化吸收 脂肪的酶促水解

乳化脂肪的消化主要在肠中进行，胰液和胆汁经胰管和胆管分泌到十二指肠，胰液中含有胰脂肪酶，能水解部分脂肪成为甘油及游离脂肪酸，但大部分脂肪仅局部水解成甘油一酯，甘油一酯进一步由另一种脂酶水解成甘油和脂肪酸。

第二节 脂肪的分解代谢

脂肪细胞不具有甘油激酶，不能转化脂肪分解产生的甘油，必须经血液运送肝脏代谢。脂肪细胞不具有甘油激酶，不能转化脂肪分解产生的甘油，必须经血液运送肝脏代谢。去向有两个：进入糖酵解—TCA—彻底氧化供能经糖酵解逆转异生为葡萄糖一、甘油的分解

二、脂肪酸的氧化分解（β-氧化）

Early labeling experiments (1904): fatty acids are degraded by sequential removal of two-carbon units • When dogs were fed withodd-numberedfatty acids attached to a phenyl group,benzoatewas excreted; and when fed witheven-numbered, phenylacetatewas excreted. • Hypothesis: the -carbon is oxidized,with two-carbon units released by each round of oxidation.

b a Franz Knoop’s labeling Experiments (1904): fatty acids are degraded by oxidation at the b carbon, i.e., b oxidation. b a

Fatty acid oxidation was found to occur in mitochondria • Enzymes of fatty acid oxidation in animal cells were localized in the mitochondria matrix. • Revealed by Eugene Kennedy and Albert Lehninger in 1948.

脂肪酸的氧化分解过程（β-氧化） • 脂肪酸的活化——脂酰CoA的生成长链脂肪酸氧化前必须进行活化，活化在线粒体外进行。内质网和线粒体外膜上的脂酰CoA合成酶在ATP、CoASH、Mg2+存在条件下，催化脂肪酸活化，生成脂酰CoA。

穿膜（脂酰CoA进入线粒体） 脂肪酸活化在细胞液中进行，而催化脂肪酸氧化的酶系是在线粒体基质内，因此活化的脂酰CoA必须进入线粒体内才能代谢。

脂肪酸的β氧化 长链脂酰CoA的β氧化是在线粒体脂肪酸氧化酶系作用下进行的，从β-碳原子开始，每次氧化断去二碳单位的乙酰CoA进行水解，这一过程叫β氧化。再经TCA循环完全氧化成二氧化碳和水，并释放大量能量。偶数碳原子的脂肪酸β氧化最终全部生成乙酰CoA。脂酰CoA的β氧化反应过程如下：

（1）脱氢 脂酰CoA经脂酰CoA脱氢酶催化，在其α和β碳原子上脱氢，生成△2反烯脂酰CoA，该脱氢反应的辅基为FAD。（2）加水（水合反应） △2反烯脂酰CoA在△2反烯脂酰CoA水合酶催化下，在双键上加水生成L-β-羟脂酰CoA。

（3）脱氢 L-β-羟脂酰CoA在L-β-羟脂酰CoA脱氢酶催化下，脱去β碳原子与羟基上的氢原子生成β-酮脂酰CoA，该反应的辅酶为NAD+。（4）硫解在β-酮脂酰CoA硫解酶催化下，β-酮脂酰CoA与CoA作用，硫解产生 1分子乙酰CoA和比原来少两个碳原子的脂酰CoA。

总结 • 7 轮循环产物：8分子乙酰CoA • 7分子NADH+H+ • 7分子FADH2 • 能量计算： • 生成ATP 8×10 + 7×2.5 + 7×1.5 = 108 • 净生成ATP 108 – 2 = 106 • 公式总结:[(n/2)-1] ×(1.5+2.5)+ [(n/2) ×10-2 • n为碳原子的数目

3. 脂肪酸的其它氧化分解方式 • 奇数碳原子脂肪酸的分解 ① 羧化 ② 脱羧 • 脂肪酸的α-氧化 • 脂肪酸的-ω氧化 • 不饱和脂肪酸的分解

4.不饱和脂肪酸的分解

Oxidation of unsaturated fatty acids requires one or two auxiliary enzymes, an isomerase and a reductase • The isomerase converts a cis-3 double bond to a trans-2 double bond. • The reductase (2,4-dienoyl-CoA reductase) converts a trans-2, cis-4structure to a trans-3 structure, which will be further converted to a trans-2 structure by the isomerase. • NADPH is needed for the reduction (from two double bonds to one).

Oxidation of a monounsaturated fatty acid: the enoyl-CoA isomerase helps to reposition the double bond

Both an isomerase and a reductase are needed for oxidizing polyunsaturated fatty acids.

The oxidation of odd-chain fatty acids forms C3 propionyl-CoA • Fatty acids having an odd number of carbon atoms are also degraded by the –oxidation pathway in the same way as those with an even number of carbon atoms. • The only difference is that in the final round the five carbon acyl CoA intermediate is cleaved into C3 propionyl CoA and acetyl CoA.

Fatty acid oxidation also occurs in peroxisomes (glyoxysomes) • Peroxisome is now recognized as the principle organelle in which fatty acids are oxidized in most cell types. • The acetyl-CoA produced in animal peroxisomes is transported into cytosol, where it is used in the synthesis of cholesterol and other metabolites.

5. 乙酰CoA的去路 • 进入TCA循环最终氧化生成二氧化碳和水以及大量的ATP； • 生成酮体参与代谢（动物体内）脂肪酸β氧化产生的乙酰CoA，在肌肉细胞中可进入TCA循环进行彻底氧化分解；但在肝脏及肾脏细胞中还有另外一条去路，即形成乙酰乙酸、D-β-羟丁酸和丙酮，这三者统称为酮体； • 合成脂肪酸。

The acetyl-CoA produced in plant peroxisomes/ glyoxysomes (especially in germinating seeds) is converted to succinate via the glyoxylate cycle, and then to glucose via gluconeogenesis.

-oxidation of fatty acids also occurs in peroxisomes

Acetyl-CoA in liver can be converted to ketone bodies when carbohydrate supply is not optimal • Under diabetic conditions, oxaloacetate concentration in hepatocyte will be low: the rate of glycolysis is low (thus the supply of precursors for replenishing oxaloacetate is cut off) and oxaloacetate is siphoned off into gluconeogenesis (to maintain blood glucose level).

（1）酮体的生成，地点是肝脏 A. 2分子的乙酰CoA在肝脏线粒体乙酰乙酰CoA硫解酶的作用下，缩合成乙酰乙酰CoA，并释放1分子的CoASH。 B. 乙酰乙酰CoA与另一分子乙酰CoA缩合成羟甲基戊二酸单酰CoA（HMG CoA），并释放1分子CoASH。 C. HMG CoA在HMG CoA裂解酶催化下裂解生成乙酰乙酸和乙酰CoA。乙酰乙酸在线粒体内膜β-羟丁酸脱氢酶作用下，被还原成β-羟丁酸。部分乙酰乙酸可在酶催化下脱羧而成为丙酮。

（2）酮体的分解 肝脏是生成酮体的器官，但不能使酮体进一步氧化分解，而是采用酮体的形式将乙酰CoA经血液运送到肝外组织，作为它们的能源，尤其是肾、心肌、脑等组织中主要以酮体为燃料分子。在这些细胞中，酮体进一步分解成乙酰CoA参加三羧酸循环。

乙酰乙酸在肌肉线粒体中经3-酮脂酰CoA转移酶催化，能被琥珀酰CoA活化成乙酰乙酰CoA。乙酰乙酸在肌肉线粒体中经3-酮脂酰CoA转移酶催化，能被琥珀酰CoA活化成乙酰乙酰CoA。 • 乙酰乙酰CoA被β氧化酶系中的硫解酶裂解成乙酰CoA进入三羧酸循环。 • β-羟丁酸在β-羟丁酸脱氢酶作用下，脱氢生成乙酰乙酸，然后再转变成乙酰CoA而被氧化。 • 丙酮可在一系列酶作用下转变成丙酮酸或乳酸，进而异生成糖。

（3）酮体生成的生理意义 • 酮体是脂肪酸分解代谢的正常产物，是肝脏输出能源的一种形式。酮体可通过血脑屏障，是脑组织的重要能源。 • 酮体合成的场所是在肝脏和反刍动物的瘤胃壁细胞中。酮体合成的关键酶是HMGCoA合成酶。酮体分解在肝脏以外的组织中进行，这些组织有酮体分解的关键酶。 • 酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于维持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。

第三节 脂肪的生物合成

1. 饱和脂肪酸的生物合成 生物机体内脂类的合成是十分活跃的，特别是在高等动物的肝脏、脂肪组织和乳腺中占优势。脂肪酸合成的碳源主要来自线粒体中的糖和氨基酸代谢产生的乙酰CoA。脂肪酸合成步骤与氧化降解步骤完全不同。脂肪酸的生物合成是在细胞液中进行，而脂肪酸氧化降解是在线粒体中进行的。

合成部位 • 组织：肝（主要）、脂肪等组织 • 亚细胞： • 胞液：主要合成16碳的软脂酸（棕榈酸） • 肝线粒体、内质网：碳链延长合成原料乙酰CoA、ATP、HCO3﹣、NADPH、Mn2+

乙酰CoA的穿膜转运： 柠檬酸穿梭系统脂肪酸合成肉毒碱转运脂肪酸分解

柠檬酸－丙酮酸穿梭 CO2 CO2 苹果酸酶 NADP+ 草酰乙酸 H2O 乙酰CoA NADPH+H+ AMP PPi 柠檬酸合酶 ATP柠檬酸裂解酶 ATP CoA CoA 胞液线粒体基质丙酮酸丙酮酸乙酰CoA 线粒体膜苹果酸苹果酸草酰乙酸柠檬酸柠檬酸

合成过程可以分为三个阶段： （1）原料的准备——乙酰CoA羧化生成丙二酸单酰CoA（在细胞液中进行），由乙酰CoA羧化酶催化，辅基为生物素，是一个不可逆反应。乙酰CoA羧化酶可分成三个不同的亚基：生物素羧化酶（BC）生物素羧基载体蛋白（BCCP）羧基转移酶（CT）

第七章 脂类代谢