Du transcriptome aux réseaux de régulation transcriptionnelle
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Du transcriptome aux réseaux de régulation transcriptionnelle. 1ère partie : explorations horizontales. 29 avril 2003. Stimuli extérieurs. 1. 2. Voies de signalisation. Facteurs de transcription. Gènes. ARNm. Protéines. 1°) Inférence des réseaux de régulation.

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Presentation Transcript
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Du transcriptome aux réseaux de régulation transcriptionnelle

1ère partie : explorations horizontales

29 avril 2003


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Stimuli extérieurs transcriptionnelle

1

2

Voies de signalisation

Facteurs

de transcription

Gènes

ARNm

Protéines


Slide3 l.jpg

1°) Inférence des réseaux de régulation transcriptionnelle

A. Utilisation des données de puces à ADN - transcriptome

From Tavazoie S … and Church GM (1999).

Systematic determination of genetic network architecture, Nature Genetics, 22:281-5.


Slide5 l.jpg

From Pilpel, Y., Sudarsanam, P., and Church, G. M. (2001). transcriptionnelle

Identifying regulatory networks by combinatorial analysis of promoter elements, Nat Genet 29, 153-9. .



Slide8 l.jpg

From Lee … and RA Young (2002). transcriptionnelle

Transcriptional regulatory networks in Saccharomyces cerevisiae, Science 298, 799-804.


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C. Utilisation des données de puces à ADN transcriptome transcriptionnelle

et des expériences de ChIP – puces à ADN

SBF

MBF

From Simon … and R.A. Young. (2001).

Serial regulation of transcriptional regulators in the yeast cell cycle, Cell 106, 697-708.


Slide10 l.jpg

213 gènes transcriptionnelle


Slide11 l.jpg

Les résultats connus précédemment transcriptionnelle

Les résultats acquis

La régulation transcriptionnelle des facteurs de transcription

impliqués dans le cycle cellulaire


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2°) Modélisation des réseaux de régulation transcriptionnelle

From Milo … and U. Alon. (2002).

Network motifs: simple building blocks of complex networks, Science 298, 824-7


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From Shen-Orr … and U. Alon. (2002). transcriptionnelle

Network motifs in the transcriptional regulation network of Escherichia coli, Nat Genet 31, 64-8.


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3°) Étude expérimentale des réseaux de régulation transcriptionnelle

From Hoffmann …and D. Baltimore. (2002).

The IkappaB-NF-kappaB signaling module: temporal control and selective gene activation,

Science 298, 1241-5.


Slide20 l.jpg

Du transcriptome aux réseaux de régulation transcriptionnelle

2de partie : explorations verticales

29 avril 2003



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Synthèse transcriptionnelle

Facteurs

de transcription

Dégradation

Gènes

ARNm

Protéines

From Fan, J. et al. (2002).

Global analysis of stress-regulated mRNA turnover by using cDNA arrays, Proc Natl Acad Sci U S A 99, 10611-6.

From Wang, Y et al. (2002).

Precision and functional specificity in mRNA decay, Proc Natl Acad Sci U S A 99, 5860-5 .


Slide23 l.jpg

Les petits ARNs messagers transcriptionnelle

From Gottesman, S. (2002).

Stealth regulation: biological circuits with small RNA switches, Genes Dev 16, 2829-42.


Slide24 l.jpg

2°) la structure de transcriptionnelle

la chromatine

From Struhl K. (1999).

Fundamentally different logic of gene regulation

in eukaryotes and prokaryotes, Cell 98, 1-4.


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L’ADN est compacté transcriptionnelle

Les activateurs fixent des éléments régulateurs

Les activateurs recrutent des complexes de remodelage de la chromatine

Les activateurs recrutent des éléments du complexe de transcription

Les activateurs stimulent l’activité du complexe de transcription recruté

D’aprèshttp://web.wi.mit.edu/young/pub/txinitapparatus.html


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TRRAP transcriptionnelle

p107

aTub

Bin1

b actin

TIP48

TIP49

BAF53

YY1

mSin3

AP2

Max

Mad

Max

TFII-I

BRCA1

Miz1

Prolifération

Transformation

Myc

NTD

HDACs

CTD

D’après Sakamuro & Prendergast,

Oncogene (1999), 18, 2949-54


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Ets1 transcriptionnelle

3°) voies de signalisation & boucles de régulation

Ets1


Slide28 l.jpg

Ets1 transcriptionnelle

P


Slide29 l.jpg

Thr transcriptionnelle

PD

Ser P

DBD

P

Net

ID

DBD

DBD

P

TA

ID

Ser P

DBD

TA

Activateur

Inhibiteur


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Ets1 transcriptionnelle

P


Slide31 l.jpg

4°) le caractère stochastique de l’expression des gènes transcriptionnelle

D’après http://www.medicine.man.ac.uk/esrg/jdavis.htm


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From Norris, A. J., et al. transcriptionnelle(2003). Dynamic patterns of growth hormone gene transcription in individual living pituitary cells, Mol Endocrinol 17, 193-202.


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Un environnement cellulaire non idéalisé transcriptionnelle

Une petite boite de 100 nm de côté contient

~ 450 protéines

~ 30 ribosomes

~ 50.000 ions

~ 70% eau

…..

Dans E Coli,

4000 gènes

100 gènes exprimés en phase stationnaire

2000 molécules de RNA polymérase dont 1300 engagées dans la transcription

Dans une bactérie, 1 nM = une molécule

> 80% de protéines < 100 nM


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Du transcriptome aux réseaux de régulation transcriptionnelle

quelques propositions

29 avril 2003


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- Garder à l’esprit les transcriptionnelleordres de grandeurs physique pour l’étude des modules fonctionnels ou des modules de régulation

Les expériences in vivo suggèrent qu’il faut entre 30 secondes et une minute pour transcrire un gène long d’une kilobase. C’est la taille des plus petits gènes. La transcription du gène codant la dystrophine (2,4 M bases) nécessite 12h

Les complexes de remodelage de la chromatine : 1-3 MDa. Un facteur de transcription 50 kD

……………..

- Isoler physiquement (par fractionnement) des modules fonctionnels ou des éléments des modules de régulation


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- caractériser les propriétés cinétiques et fonctionnelles des modules de régulation mis en évidence par la biologie moléculaire classique, en associant modélisation et expérimentation.

- identifier les modules qui interviennent dans un type cellulaire donné au cours d’un processus donné, grâce aux approches globales.

- définir la façon dont ces différents modules interagissent, comment s’articulent entre eux différents niveaux d’organisation dans le temps et l’espace.


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Quelques points de rencontre … fonctionnelles des modules de régulation mis en évidence par la biologie moléculaire classique, en associant modélisation et expérimentation.

E Coli, S Cerevisiae, C Elegans / l’homme …

Expérimentation / Modélisation

Approches globales / approches locales