心力衰竭的抗血栓治疗

1. 心力衰竭的抗血栓治疗 浙江中医药大学附属第一医院 浙 江 省 中 医 院 黄 兆 铨 2009-08-01

2. 一、概 述 • 慢性心衰（CHF）普通人群患病率为1%-2%，65岁以上人为6%-10%。研究显示，心衰诊断后，一年内死亡率高达30%-40%。多数CHF的并发症是和血栓相关，心衰患者脑卒中、肺栓塞和周围动脉栓塞事件比一般人群高，轻度心衰患者每年脑卒中发生率1.5%，重度心衰每年则为4%。虽然心衰患者血栓栓塞的危险性高，但抗栓（抗凝和抗血小板）治疗一直存在争议，主要权衡抗栓治疗，血栓栓塞危险性降低的获益和出血的风险。目前，正在开展一些大规模随机临床试验，但口服抗凝药的证据还不足。抗血小板药物阿司匹林对心衰的不利影响，使得一些心衰患者抗栓治疗的有效性和安全性尚不确定。

3. （一）、心衰患者血栓栓塞患病率 研 究 患 者 年 龄 诊 断 随 访 房 颤 LVEF 抗 凝 TEE 研究设计 （N） （岁） （月） （%） （%） （%） （%/年） Fuster 104 49 DCM 132 23 NR NR 3.5 R Gottdi- ener 123 56 DCM/LHD 24 NR 27 NR 5.7 R Diaz 169 39 DCM 66 20 NR 20 5.6 R Ciacc- heri 126 54 DCM 41 0 NR 0 1.4 R Falk 25 55 DCM 21 0 NR 0 7.8 R Blond- heim 79 65 DCM 32 NR 19~23 NR 2.1 R Natte- rson 224 50 DCM/LHD 10 19 20 37 3.2 R Cioffie 406 54 DCM/LHD 16 16 23 48 1.7 R • DCM：扩张型心肌病 IHD：缺血性心肌病 LVEF：左室射血分数 NR：无报告 • P：前瞻性 R：回顾性 TEE：血栓塞事件栓

4. （二）、心衰血栓形成的机制 心衰血栓形成的病理机制可能涉及三方面： • 血流异常： • 血管壁异常： • 血液成分异常： 心腔扩大、收缩力减弱、局部室壁运动异常和合并房颤都会使心腔内血流缓慢瘀滞造成血栓栓塞。严重心衰患者血浆黏滞度、纤维蛋白原、凝血酶 -抗凝血酶III复合物、血纤维蛋白肽A和D-二聚体水平均升高。同时心功能不全激活了凝血系统，引起 一系列促凝因子活性增强。 CHF是静脉血栓（VET）的独立危险因素，LVEF越低，VTE风险越高 。

5. 心衰程度与静脉血栓（VET）关系 风险因素 对照组 校正优势比（95% CI) I． CHF CHF 2.6 (1.4-4.7) II． LVEF>45% 1.7 (1.03-2.9) LVEF 20%~44% 2.8 (1.4-5.7) III．LVEF<20% 38.3 (9.6-152.5) 曾发生过VTE 43.4 (17.0-24.6) 近期手术、骨折或创伤 10.6( 4.6-24.6)

6. LVEF与卒中发生率的关系

7. 二、心衰抗凝治疗 • 临床回顾性的队列研究表明：MI后卒中和血栓栓塞事件增加，并且与左室血栓存在有关。但是，慢性左室功能不全患者，有关血栓栓塞和卒中方面的资料不明确，心衰患者抗凝治疗的益处结论不一。SOLVD、CONSENSUS PROMISE、SAVE、V-HeFT、WASH、WATCH、WARCEF研究均未证实抗栓治疗是心衰患者治疗的基础用药。

8. 心衰时的抗凝治疗基本原则： • 许多失代偿期心力衰竭病人需要住院及卧床休息。随机对照研究证实这些病人使用低分子肝素可以减少深静脉血栓的发生，至少在大剂量使用时有效。目前的研究尚未证实该治疗可以减少肺梗死的发生，尽管有降低死亡率的趋势（该死亡率可能与肺梗死有关）。目前尚无使用普通肝素以及使用或不使用肝素的对照研究。严重心力衰竭卧床的病人应当预防性使用低分子肝素。 • 有关心衰时的抗凝治疗可参照下列原则：（1）心衰伴房颤，心衰伴过去血栓栓塞史，这些患者必须长期抗凝治疗，可常规方法口服华法令，并调整剂量，使INR保持在2-3之间。（2）极低EF值、左室室壁瘤、显著心腔扩大、心腔内有血栓存在，这些指标在评估血栓栓塞危险中的意义尚未明确，也缺乏长期抗凝价值的评价。但有些医师对上述情况仍给予抗凝治疗以预防可能发生的血栓栓塞事件。（3）抗血小板治疗常用于预防冠状动脉事件，但尚无对心力衰竭本身的适应征。

9. 三、哪些心衰患者需要抗凝治疗 • 房颤 房颤患者脑卒中的危险性是非房颤患者的六倍。一些研究证实，心衰和慢性心功能不全是非瓣膜病房颤患者发生脑卒中的独立危险因素。房颤患者，抗凝治疗可以减少68%的脑卒中危险。

10. 三、哪些心衰患者需要抗凝治疗 • 重度心衰 LVEF明显降低常被作为应用抗凝药的指证来推荐。一些小样本研究报告显示，左室功能不全的程度和血栓栓塞危险性增加有关。多因素分析显示：心排出量减低[CI<2.21/（min·㎡）]是血栓栓塞的独立危险因素。

11. 三、哪些心衰患者需要抗凝治疗 • 左室血栓 造影研究证实，MI后数月大多数患者存在残余血栓和软斑块，合并凝血素产生。慢性左室功能不全患者，不同的研究中，左室血栓发生率不同。超声和尸解研究报告，左室血栓的发生率为10-50%。左室血栓的患者，脑卒中和体循环栓塞发生率估计在15%左右，Vaitkus荟萃分析了四个AMI抗凝治疗减少左室血栓的研究，结果显示，抗凝治疗后，左室血栓形成的危险减少68%，因此，AMI合并左室血栓患者，建议抗凝治疗至少3个月。

12. 三、哪些心衰患者需要抗凝治疗 • 左室室壁瘤 左室室壁瘤的患者近一半有左室血栓，AMI后头3个月内，左室室壁瘤合并血栓的患者，血栓栓塞的危险高。既往3个研究的荟萃分析显示,左室血栓和室壁瘤患者栓塞率为21%(32/154)。

13. 三、哪些心衰患者需要抗凝治疗 • 既往血栓栓塞病史 V-HEFT I 、II研究发现，陈旧性脑卒中患者再次事件发生率分别为6.8% 8.5%，而陈旧性肺栓塞和外周动脉栓塞患者再次发生事件的危险没有增加。SOLＶＤ显示，有脑血管事件病史的患者，再次血栓栓塞危险性的增加仅见于男性（RR2.31,95%CI 1.61-3.31,P=0.0001），而女性增加不明（RR 1.66, 95%CI 0.69-3.94,P=0.26）。

14. 不同指南心衰华法林治疗的建议 • ACCP 2004 无特别建议 • ESC 2005 心衰合并房颤 心衰伴陈旧性血栓栓塞史 • ACC/AHA2005 心衰合并房颤 心衰伴陈旧性血栓栓塞史 心衰伴左室可移动的血栓 MI伴附壁血栓（有或无心衰） • HFSA2006 心衰合并房颤 (Heart Failure 心衰伴陈旧性血栓栓塞史 Society of American） 心衰伴左室可移动的血栓 MI伴附壁血栓（有或无心衰） 心衰，EF<35%

15. 四、抗凝治疗出血的危险 • 抗凝治疗中，有关出血危险的大量资料主要来自非心衰患者的研究。抗凝治疗主要出血发生率为2.3～6.8/100患者年，研究表明抗凝治疗强度、升高的血压、既往脑缺血、抗血小板和抗凝的合用、高龄都会增加出血的危险。Buresly等人观察了21443例AMI老年患者，1428人（7%）因出血而住院，单用阿司匹林组出血率较低0.03%/(患者·年)、而接受阿司匹林+氯吡格雷、阿司匹林+华法林、三药合用组较高分别是0.07/(患者·年)、0.08/(患者·年)和0.09/(患者·年).最近研究显示，INR<3.0、控制高血压、加强患者的抗凝教育、避免阿司匹林和华法林合用可以显著降低颅内出血的发生。

16. 抗凝治疗大出血的发生率 • 研究 患者 事件率/（100患者.年） SPAF II 1100 2.3 Van der- Meer 6814 2.7 Gitter 61 5.3 Fihn 2376 6.8 Copland 328 2.8 Kagansky 323 2.9

17. 五、心衰患者抗血小板治疗 • 结合SOLVDV和其他三个研究(SAVE、TRACE、AIRE)的荟萃分析发现，心肌梗死后心衰和（或）左室收缩功能不全患者，在接受ACEI治疗的基础上，随机阿司匹林治疗者，死亡率减少15%，不用阿司匹林组死亡减少25%（P=0.23）。在死亡、心衰、再次心肌梗死复合终点上，阿司匹林组可减少24%，不用药组减少32%。（P=0.20）.后来 ,荟萃分析分析认为,尽管随机后没有考虑到药物的相互作用,不考虑基线是否合用阿司匹林,但ACEI治疗的益处都是肯定的。

18. 五、心衰患者抗血小板治疗 • 我们对阿司匹林减弱ACEI作用病生理机制有了很清楚的认识，ACEI阻滞了缓激肽的降解，缓激肽水平升高刺激前列腺素的合成。而阿司匹林抑制环氧化酶，减少有扩血管作用的前列腺素的产生。 总之，抗血小板治疗对于有闭塞性血管病症的高危患者，包括了多数心衰患者的益处是有证据的。然而，阿司匹林会增加心衰的再住院和小出血的危险。而华法林会增加大出血危险。

19. 五、心衰患者抗血小板治疗 • 总之，抗血小板治疗对于有闭塞性血栓病症的高危患者，包括了多数心衰患者的益处是有证据的。然而，阿司匹林会增加心衰的再住院和小出血的危险。而华法林会增加大出血危险。

20. 六、结 论 • 迄今为止，没有证据建议CHF患者常规抗凝治疗，几个指南对心衰高危患者，如房颤、陈旧性血栓栓塞或心腔内有活动或突出血栓者，应该口服抗凝治疗的建议是一致的。来自SOLVD 和SAVE研究的再分析结果，与较高水平的EF患者比，EF低的患者血栓栓塞的危险性高，支持这类患者抗凝治疗以降低其危险性。

21. 六、结 论 • 虽然WATCH和WASH研究显示终点事件（死亡、MI或卒中）差异的力度不够，但华法林治疗后，脑卒中、再住院比对照组低。对于心衰，而没有房颤、心脏机械瓣、近期MI或左室附壁血栓患者，抗血栓（抗凝与抗血小板）治疗的决定必须依据少数的前瞻性研究资料（证据水平C）。事实上，心功能降低患者是否华法林或阿司匹林还没有肯定答案，因为，一方面，华法林由于出血的危险，治疗较困难；另一方面，阿司匹林的效果和与ACEI合用的安全性也是有疑问的。

22. 六、结 论 • 正在进行的WARCEF试验期望提供有关华法林或阿司匹林治疗利弊的相关重要信息，但不足以证实这些血栓栓塞问题，除非和其他试验资料结合起来分析。在这些资料可用前，EF<35%患者，无论临床上是否有心衰，可用的信息支持用华法林或阿司匹林，但选择抗凝治疗患者的证据仅限一些亚组研究。老年人抗凝治疗期间减少出血的策略包括自我管理、专业门诊，或交错抗栓药可以改善危险-效益比。

23. 谢 谢！