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中国人甲状腺乳头状癌的遗传易感性研究

中国人甲状腺乳头状癌的遗传易感性研究. 王玉龙 嵇庆海 复旦大学附属肿瘤医院头颈外科 头颈肿瘤多学科综合治疗组 复旦大学上海医学院肿瘤学系. 背景. 1 、甲状腺癌的发病率逐年升高， 2005 年上海市甲状腺癌的发病率为男性 4.21/10 万，女性 13.99/10 万，为女性第 7 位常见的恶性肿瘤 ； 2008 年美国新发甲状腺癌 37340 例，其中男性 8930 例，女性 28410 例，甲状腺癌占女性各种肿瘤的 4% ，为女性第 6 位常见的恶性肿瘤

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中国人甲状腺乳头状癌的遗传易感性研究

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Presentation Transcript

  1. 中国人甲状腺乳头状癌的遗传易感性研究 王玉龙 嵇庆海 复旦大学附属肿瘤医院头颈外科 头颈肿瘤多学科综合治疗组 复旦大学上海医学院肿瘤学系

  2. 背景 1、甲状腺癌的发病率逐年升高，2005年上海市甲状腺癌的发病率为男性4.21/10万，女性13.99/10万，为女性第7位常见的恶性肿瘤 ；2008年美国新发甲状腺癌37340例，其中男性8930例，女性28410例，甲状腺癌占女性各种肿瘤的4%，为女性第6位常见的恶性肿瘤 2、甲状腺癌的病因学研究为甲状腺癌的研究热点 CA Cancer J Clin 2008;58:71–96

  3. 研究目的 • 1、中国人家族性甲状腺乳头状癌(fPTC)的发生率和临床病理特点 • 2、中国人家族性PTC的易感基因的染色体定位 • 3、候选基因的关联分析解析与PTC发病相关的易感基因多态性和单倍型 • 4、RET基因重排、BRAF基因突变在PTC中的作用方式和意义

  4. 材料与方法 • 1、145个连续性的甲状腺癌病人的家庭成员接受甲状腺的常规检查----超声 • 2、一个21个家庭成员的家系（2 PTC，1 adenoma, 2 goiters)的连锁分析----微卫星标记的全基因组扫描 • 3、XRCC3基因、TPO基因、TSHR基因的多态性和单倍型与PTC危险性的关联分析----测序 • 4、 125个甲状腺乳头状癌的肿瘤组织标本进行BRAF突变和RET重排分析---- PCR测序

  5. 结果 fPTC的临床病理特点 • 1、乳头状甲状腺癌具有家族聚集性 • 2、在7个家系中发现了17个PTC病人，fPTC的发生率为11.72%（17/145） • 3、家族性甲状腺乳头状癌较散发性甲状腺癌具有双侧病变(47.5% V.S. 10%, P < 0.01)和淋巴结转移率高的特点 (82.3% V.S. 48.6%, P < 0.01) • 4、与散发性甲状腺癌相比，家族性甲状腺癌是一个独特的临床团体。

  6. 我们发现在中国人中：8p23（P=0.03）、14q32.33（P=0.007）、22q12（P=0.03）染色体区域与多结节性甲状腺肿或乳头状甲状腺癌在家系中的表型分离呈显著或极显著的连锁关系 结果 易感基因的染色体定位

  7. 结果 关联分析 • 1、XRCC3基因A6410G allele G与升高的PTC危险相关 （4.3% V.S.1.3%, P =0.033，OR 3.580, 95% CI 1.025-12.505）。由 A6410 和C14304 所构成的单倍型对PTC的发病有保护性的效果 (P =0.017, OR 2.907,95% CI 1.170-7.224) • 2、由TPO基因的G859T 和G1207T所构成的单倍型与升高的PTC的危险性相关。

  8. XRCC3 基因A6410G 6410 AA 6410 A/G 6410 GG

  9. XRCC3 基因 C14304 14304 CC 14304 C/T

  10. RET+BRAF：60%PTC PIP2 mutation p p RET/PTC p GDP p Ras p p PI3K PIP3 P Shc p p Sos-1 p p p Grb2 PTEN p H4/PTEN AKT Ras p K-ras mutation PDK1 GTP p 308p AKT 473p p p Braf V600E Raf-1 Braf MEK p IKKs Caspase 9 P21 p GSK3 Bad Erk mTOR Cell cycle, proliferation, apoptosis Transcription factor Nucleus Gene transcription

  11. 结果 RET重排、BRAF突变的意义 • RET重排的概率在年龄 < 20 岁的群体最高（50%） • 在年龄≥ 60 岁的病人中，BRAF突变是唯一一个被检测出的分子改变(81.8%)。 • 当在同一肿瘤组织同时检测了RET重排、BRAF突变，发现这三种分子病理改变可以在同一个乳头状甲状腺癌的同一个肿瘤组织内同时检测出，该现象在年龄小的病人更容易发生 • RET重排、男性、年龄 、多灶性 和晚期的T分类为乳头状甲状腺癌侧颈部淋巴结转移的高危险因素

  12. 讨论 • 家族性PTC是一个独立的临床整体 • 连锁分析发现8p23、 14q32.33、 22q12为PTC易感基因的可能定位区域。 • Haplotype分析发现XRCC3基因和TPO基因的单倍型与中国人PTC的发病危险相关。 • 甲状腺乳头状癌可能是由许多起微小作用的基因相互作用引起的，涉及DNA修复基因和甲状腺代谢相关的基因可能参与到甲状腺PTC的发病中。 • BRAF基因突变(46.4%) + RET重排 （15.4%），靶向治疗，术前诊断，个体化颈清扫术

  13. Bevacizumab Avastin ATP 竞争性激酶抑制剂 抗体 Growth Factor 小分子抑制剂 TKR PIP2 p p Gefitinib p p GDP Ras p Grb2 p PI3K PIP3 P Shc p p Sos-1 p p Gleevec PTEN p AKT Ras p PDK1 GTP p 308p AKT 473p p Sorafenib Raf-1 Braf MEK IKKs AZD6244 Caspase 9 P21 p GSK3 Bad Erk mTOR Cell cycle, proliferation, apoptosis rapamycin Transcription factor Nucleus Gene transcription

  14. 感谢 • 病人和志愿者 • 国家自然基金、上海市科委自然基金、登山行动计划基础研究重点项目 • 复旦大学肿瘤医院 • 复旦大学生命科学院遗传工程国家 重点实验室、现代人类学教育部重点实验室

  15. 感谢 合作者 • 复旦大学生命科学学院 王久存 • 中科院上海生命科学研究院生化与细胞所 季红斌 • Baylor College of Medicine Xin-Hua Feng • U T MD Anderson Cancer Center

  16. 谢 谢

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