第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药

1. 第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 感冒发烧、风湿痛、关节痛等是常见病。本章主要介绍解热镇痛药和非甾体抗炎药。 学习要求 重点难点 授课内容 学习小结

2. 学习要求 学习目的 通过对解热镇痛药和非甾体抗炎药的药物化学知识学习，为该类药物的调剂、制剂、分析检验、贮存保管、使用等奠定理论和知识基础。

3. 学习要求 知识要求 掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛的名称、化学结构、理化性质及临床用途。熟悉羟布宗、甲芬那酸、双氯芬酸钠、萘普生、美洛昔康的化学结构、理化性质及临床用途。了解安乃近主要理化性质及临床用途。

4. 学习要求 能力要求 熟练应用典型药物的理化性质解决该类药物的调剂、制剂、分析检验、贮存保管、使用等问题；学会写出阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛的化学结构，认识羟布宗、甲芬那酸、双氯芬酸钠、萘普生、美洛昔康的化学结构。

5. 重点：阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛的名称、化学结构、理化性质及临床用途。重点：阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛的名称、化学结构、理化性质及临床用途。 难点：典型药物的化学结构及结构特点。 重点难点

6. 授课内容 • 解热镇痛药（antipyretic analgesics）系指既能使发热病人的体温降至正常，又能缓解中等程度疼痛的一类药物，其中多数兼有抗炎和抗风湿作用。 • 非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs， NSAIDs）多有解热、镇痛作用，无甾类药物的副作用，在临床上主要侧重于抗炎、抗风湿。

7. 第一节 解热镇痛药 • 药理作用：降低不正常的体温 无创伤性疼痛 （头、牙、肌肉、关节） • 机理：环氧酶抑制剂 • 按化学结构可分为： 水杨酸类 阿司匹林 苯胺类 对乙酰氨基酚 吡唑酮类安乃近

8. 一、水杨酸类 • 植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。 • 1838年，人们从植物中提取得到水杨酸， • 1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。 • 1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。

9. 一、水杨酸类 • 水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。 • 1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。 • 1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。

12. 阿司匹林 Aspirin 分子中无游离的酚羟基，不与三氯化铁试液发生显色反应 ，但水解生成水杨酸后即可显色。

13. 邻助作用 邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，此亲核基团能引起分子内催化，可以使水解反应速度大大增加的作用称为邻助作用。

14. 阿司匹林的合成 本品以水杨酸为原料，醋酐为酰化剂，在硫酸催化下，进行乙酰化反应即得本品。

15. APC片 阿司匹林常与非那西丁及咖啡因制成 复方阿司匹林片俗称APC片。

16. 药理作用 • 本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。 • 本品对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。

17. 二、苯胺类 • 乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。 • 苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，Phenacetin曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用Phenacetin，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。

18. 另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，上市时间也相差无几，但直到1949年发现Paracetamol是Phenacetin的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，上市时间也相差无几，但直到1949年发现Paracetamol是Phenacetin的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。 Acetanilide Phenacetin

19. 对乙酰氨基酚Paracetamol 含有酚羟基，其水溶液加三氯化铁试液显蓝紫色。 分子中具有酰胺键，易水解。酸、碱性条件下水解更快。水解产物对氨基酚可发生重氮化偶合反应。 N-(4-羟基苯基)乙酰胺 又名 ：扑热息痛

20. 对乙酰氨基酚的水解及重氮化偶合反应 红色

21. 对乙酰氨基酚的合成 （1）对硝基苯酚钠为原料 以对硝基苯酚钠为原料，在盐酸溶液中加铁粉还原生成对氨基苯酚，再用醋酸酰化，所得粗品用热水重结晶后即得本品。

22. 对乙酰氨基酚的合成 （2）以苯酚为原料 以苯酚为原料，与亚硝酸钠反应，在酸性和低温条件下，生成对亚硝基苯酚后用硫化钠还原，制得对氨基苯酚钠，再经酸化析出后使之乙酰化即得本品。

23. 对乙酰氨基酚的合成 （3）以对氯硝基苯为原料 以对氯硝基苯为原料，水解制得对硝基苯酚后，用铁粉还原，生成对氨基苯酚，再用冰醋酸酰化制得本品。

24. 贝诺酯 Benorilate又名苯乐来、扑炎痛、解热安 本品是利用前药原理，将对乙酰氨基酚上的酚羟基与阿司匹林化学结构上的羧基形成酯键而形成的化合物。它在体内因酯键可水解，而“还原”为阿司匹林和对乙酰氨基酚并发挥各自的疗效，同时还具有协同作用。

25. 前药原理 是指经过结构改造后，把具有生物活性的原药转化为体内无活性或活性很低的化合物，在体内经酶促或非酶促反应又释放出原药而使其药理作用得到更好的发挥。这种无活性的化合物即称为前药，称原来的药物为原药。采用这种方法来提高药物生物活性的理论称为前药原理。

27. 安乃近 Metamizole Sodium 又名罗瓦尔精 本品于稀盐酸中，加次氯酸钠，产生瞬间消失的蓝色，加热煮沸后变为黄色。 本品与稀盐酸共热后，产生二氧化硫和甲醛的特臭。 ·

28. 第二节 非甾体抗炎药 局部组织的红、肿、热、痛与炎症介质前列腺素有密切相关。而非甾体抗炎药能够抑制前列腺素的合成，消除炎性介质对炎症物质的增敏作用，从而具有解热镇痛作用。 • 非甾体抗炎药（NSAIDs）多有解热、镇痛作用，无甾类药物的副作用，在临床上主要侧重于抗炎、抗风湿。

29. 非甾体抗炎药按化学结构主要分为： 3，5-吡唑烷二酮类 羟布宗 邻氨基苯甲酸类甲芬那酸 芳基烷酸类 布洛芬 1，2-苯并噻嗪类 吲哚美辛

30. 一、3,5-吡唑烷二酮类 • 瑞士科学家于1946年合成了3,5-吡唑二酮类化合物。3,5-吡唑二酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。 • 1949年发现保泰松（Phenylbutazone），具有较强的消炎作用，解热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。 • 1961年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（Oxyphenbutazone,又名羟基保泰松）

31. 本品与冰醋酸及盐酸共热，水解生成4-羟基氢化偶氮苯，可与亚硝酸钠试液作用，生成重氮盐，再与碱性β-萘酚偶合生成橙红色沉淀，溶于乙醇中呈橙红色溶液，如将沉淀转溶于氯仿，则氯仿层显橙黄色。本品与冰醋酸及盐酸共热，水解生成4-羟基氢化偶氮苯，可与亚硝酸钠试液作用，生成重氮盐，再与碱性β-萘酚偶合生成橙红色沉淀，溶于乙醇中呈橙红色溶液，如将沉淀转溶于氯仿，则氯仿层显橙黄色。 羟布宗Oxyphenbutazone 又名羟基保泰松

32. 二、邻氨基苯甲酸类 • 此类药物又称为芬那酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。常见的有甲芬那酸、甲氯甲芬那酸等。 • 该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等

33. 甲芬那酸 Mefenamic Acid 又名甲灭酸 本品溶解在三氯甲烷中，在紫外灯（254nm）下显强烈绿色荧光。 本品加硫酸溶解，再加重铬酸钾既显深蓝色，随即变为棕绿色。 邻氨基苯甲酸类代表药

34. 三、芳基烷酸类 • 芳基烷酸是一大类药物，已有数十种上市。 • 根据结构特点分类 芳基乙酸类 芳基丙酸类

35. （一）芳基乙酸类 • 吲哚美辛是5-羟色胺（Serotonin，5-Hydroxytryptamine，5-HT）的衍生物。在20世纪50年代，研究者考虑到5-羟色胺是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨酸（Tryptophan）代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发现抗炎药物。

36. 5-羟色胺 色氨酸 吲哚美辛 lndomethacin

37. 吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物电子等排原理，用 -CH= 代替 –N= ,将吲哚环改为茚环，得到了舒林酸（Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛效果略强于吲哚美辛。 • 舒林酸是一个前体药物，需要在体内经肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫基后才能产生生物活性。而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好

38. 吲哚美辛Indometacin 又名消炎痛 本品在空气中稳定，但遇光会逐渐分解；遇强酸或强碱易水解。水解产物还可进一步被氧化生成有色物质，且随温度升高，水解变色速度更快。 本品的稀碱溶液与重铬酸钾试液共热后，用硫酸酸化并缓缓加热，显紫色；与亚硝酸钠溶液共热，用盐酸酸化显绿色，放置后，渐变黄色。 芳基乙酸类代表药 2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸

39. 双氯芬酸钠Diclofenac Sodium 又名双氯灭痛 本品炽灼后，滤液显氯化物的特性反应。 芳基乙酸类代表药 2-[( 2,6-二氯苯基 ) 氨基 ] 苯乙酸钠

40. （二）芳基丙酸类 • 20世纪60年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在对上述结构类型的构效关系研究中，发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。

41. 4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，1966年应用于临床后，发现它对肝脏有一定毒性。后进一步研究发现在乙酸基的α碳原子上引入甲基，得到4-异丁基-α-甲基苯乙酸，即布洛芬（Ibuprofen），不但消炎镇痛作用增强，且毒性也有所降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，1966年应用于临床后，发现它对肝脏有一定毒性。后进一步研究发现在乙酸基的α碳原子上引入甲基，得到4-异丁基-α-甲基苯乙酸，即布洛芬（Ibuprofen），不但消炎镇痛作用增强，且毒性也有所降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。 α-甲基化

42. 布洛芬Ibuprofen 又名异丁苯丙酸 本品与氯化亚砜试液作用后，与乙醇反应生成酯；在碱性条件下，加盐酸羟胺试液，生成羟肟酸，然后在酸性条件下，加三氯化铁试液生成红色至暗紫色的羟肟酸铁。 芳基丙酸类代表药 ＊ 2-(4-异丁基苯基)丙酸

44. 萘普生Naproxen 本品遇光可逐渐变色。 芳基丙酸类代表药

45. 四、1，2-苯并噻嗪类 1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类（Oxicams），是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。 1,2-苯并噻嗪酸性烯醇式是保持抗炎活性的必需结构。 代表药物有吡罗昔康(Piroxicam )、舒多昔康(Sudoxicam )、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。

46. 吡罗昔康Piroxicam 又名炎痛喜康 本品分子中有烯醇式羟基结构，显弱酸性（pKa6.3），易溶于碱。 本品的氯仿溶液加三氯化铁试液，显玫瑰红色。 1，2-苯并噻嗪类

47. 美洛昔康Meloxicam 本品加三氯甲烷溶解后，加三氯化铁试液，三氯甲烷层显淡紫红色。 本品炽灼产生的气体可使湿润的醋酸铅试纸显黑色。 本品加氢氧化钠溶解后，在270nm和362nm处有最大吸收。 美洛昔康对环氧合酶-2（COX-2）的选择性较高， 因而致溃疡的副作用小。

48. 重氮化-偶合反应 学习小结