Download
1 / 18
180 likes | 343 Views
挑战. 西罗莫司. 肾移植术后排斥反应. 西罗莫司有效 预防排斥反应. 西罗莫司可 减少病毒感染发生. 肾移植 术后病毒感染. 西罗莫司可 有效预防肿瘤发生. 肾移植术后发生肿瘤. 对多囊肾具有一定作用. 移植后多囊肾继续生长. 作为免疫抑制剂 ，西罗莫司可 有效应对肾移植术众多问题，保护患者肾功能，维持移植肾长期存活 但西罗莫司对 多囊肾的作用如何？. 西罗莫司有效 应对 PKD 发病机制. PKD 患者： mTOR 直接或间接影响 PKD 的发病机制. PKD1 基因灭活，其表达的 PC1 蛋白无法调节激酶活性.
E N D
挑战 西罗莫司 • 肾移植术后排斥反应 • 西罗莫司有效预防排斥反应 • 西罗莫司可减少病毒感染发生 • 肾移植术后病毒感染 • 西罗莫司可有效预防肿瘤发生 • 肾移植术后发生肿瘤 • 对多囊肾具有一定作用 • 移植后多囊肾继续生长 • 作为免疫抑制剂，西罗莫司可有效应对肾移植术众多问题，保护患者肾功能，维持移植肾长期存活 • 但西罗莫司对多囊肾的作用如何？
西罗莫司有效应对PKD发病机制 PKD患者：mTOR直接或间接影响PKD的发病机制 • PKD1基因灭活，其表达的PC1蛋白无法调节激酶活性 • PKD1基因突变是导致PKD的主要机制 • mTOR通路激活 • 肾脏包囊增长 • 广泛的细胞外基质聚积 • 肌纤维细胞聚积、扩大 • 肾功能恶化 • 囊衬上皮细胞增殖及凋亡增加 PKD • 西罗莫司可显著改善肾囊性各方面表达： • 包囊增长、纤维化、细胞增殖、细胞凋亡、肾功能 Jonathan M.et al. J Am Soc Nephrol. 2010.
西罗莫司显著改善肾囊性表达(1) 一项对小鼠PKD进行的研究结果显示：使用西罗莫司治疗显著改善肾囊性表达 Jonathan M.et al. J Am Soc Nephrol. 2010.
西罗莫司显著改善肾囊性表达(2) C、D：使用西罗莫司显著增加患者肾及全身体重 F、G：使用西罗莫司显著改善患者BUN水平，降低包囊指数 Jonathan M.et al. J Am Soc Nephrol. 2010.
西罗莫司显著降低患者肾纤维化 一项对小鼠PKD进行的研究，使用西罗莫司5mg/kg治疗，结果显示：西罗莫司显著减少小管周围的阳性光滑肌纤细胞间质细胞形态 Jonathan M.et al. J Am Soc Nephrol. 2010.
西罗莫司显著减少肾细胞增殖 一项对小鼠PKD进行的研究，使用西罗莫司5mg/kg治疗，结果显示：使用西罗莫司治疗显著降低包囊及形态学正常上皮细胞增殖 Jonathan M.et al. J Am Soc Nephrol. 2010.
西罗莫司显著增加包囊衬皮细胞凋亡 一项对小鼠PKD进行的研究，使用西罗莫司5mg/kg治疗，结果显示：西罗莫司显著增加包囊上皮细胞凋亡 Jonathan M.et al. J Am Soc Nephrol. 2010.
西罗莫司有效抑制mTOR通路 • 一项对小鼠PKD进行的研究，使用西罗莫司5mg/kg治疗，结果显示：西罗莫司显著抑制mTOR通路活性 • A：西罗莫司治疗显著降低磷酸化核糖体蛋白S6 Jonathan M.et al. J Am Soc Nephrol. 2010.
动物实验研究已经证实：西罗莫司通过抑制mTOR途径的激活，改善肾囊性各方面表达，降低患者肾纤维化，减少肾细胞增殖，增加包囊衬皮细胞凋亡，从而有效抑制了多囊肾囊性增生，保护肾功能动物实验研究已经证实：西罗莫司通过抑制mTOR途径的激活，改善肾囊性各方面表达，降低患者肾纤维化，减少肾细胞增殖，增加包囊衬皮细胞凋亡，从而有效抑制了多囊肾囊性增生，保护肾功能 • 对于PKD患者，西罗莫司临床疗效如何？
国外正在进行mTOR抑制剂治疗ADPKD的多中心临床研究国外正在进行mTOR抑制剂治疗ADPKD的多中心临床研究
对100例多囊肾患者随机、非盲、对照研究结果显示：西罗莫司2mg/d 不能减缓PKD囊性增生，改善肾功能 西罗莫司2mg/d治疗18月后，与对照组相比，西罗莫司组肾脏体积无明显变化 西罗莫司2mg/d治疗18月后，与对照组相比，西罗莫司肾功能无明显改善 P = ns P = ns Serra M.et al. N Eng j Med 2010;363:820-9.
对433例多囊肾患者随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示：依维莫司有效抑制PKD患者囊性增生，但不能延缓肾功能恶化对433例多囊肾患者随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示：依维莫司有效抑制PKD患者囊性增生，但不能延缓肾功能恶化 治疗24月，依维莫司组肾脏体积增长明显低于安慰剂组，表明依维莫司有效抑制多囊肾的囊性增生 治疗24月,与安慰剂比较，依维莫司末明显改善患者的肾功能 P = 0.06 P = 0.02 P = 0.15 Walz ,M.et al. N Eng j Med 2010.363:830-40
动物实验证明西罗莫司有效抑制PKD小鼠多囊肾囊性增生，保护肾功能动物实验证明西罗莫司有效抑制PKD小鼠多囊肾囊性增生，保护肾功能 • The New England Journal of medice发表关于mTOR抑制剂治疗ADPKD临床研究表明： • 西罗莫司既不能抑制PKD囊性增生，也不能改善肾功能 • 依维莫司抑制PKD囊性增生，未延缓肾功能的恶化 • 多囊肾属于结节性硬化综合征(TSC)范畴，TSC是一种多系统受累的常染色体显性遗传病，该病为TSC1或TSC2基因突变所致，临床主要特征神经系统功能障碍、肾血管肌脂瘤和肺淋巴管肌脂瘤等。 • 目前临床研究已经证实西罗莫司有效控制结节性硬化综合征疾病进展 • 西罗莫司有效抑制肾血管肌脂瘤瘤体增生 • 西罗莫司有效抑制淋巴管肌瘤病瘤体增生，改善肺功能 Crino, M.D. et al. N Engl J Med 2006;355
西罗莫司有效抑制肾血管肌脂瘤瘤体增生 一项研究表明，使用西罗莫司12月后，肌脂瘤体积明显缩小或消失 .Bissler M et al. N Eng j Med 2008;358:140-51.
西罗莫司有效抑制淋巴管肌瘤病瘤体增生，改善肺功能西罗莫司有效抑制淋巴管肌瘤病瘤体增生，改善肺功能 一项临床研究显示，使用西罗莫司12月，肌瘤体积明显缩小，FVC,FEV明显提高，表明西罗莫司有效抑制淋巴管肌瘤病增生，改善肺功能 .Bissler M et al. N Eng j Med 2008;358:140-51.
Q A 目前需要一个直接证明mTOR抑制剂治疗PKD既可以抑制囊肿增生，又可以保护肾功能的临床研究 • 动物实验及临床研究间接证明使用mTOR抑制剂治疗PKD可以获得肯定临床疗效，为什么会出现The New England Journal of medice发表两个研究结果呢？ • 两个研究试验设计存在问题，研究结果并不可靠 • 治疗时机晚：依维莫司研究中，患者属于PKD疾病晚期，肾脏纤维化加重肾功能下降，多囊肾囊肿体积缩小不能延缓肾功能下降 • 治疗剂量不足:西罗莫司研究中，给予患者西罗莫司标准剂量2mg/d,这个剂量不能完全抑制肾囊肿mTOR通路激活，所以此研究中2mg/d西罗莫司并没有减慢多囊肾囊肿增长速度 Terry Watnick .et al. N Eng j Med 2010.363:879-881
西罗莫司有效延缓PKD进展，保护肾功能 肾总体积的变化 ml GFR变化 mL/min 对2007年-2008年60例PKD患者临床研究表明：使用西罗莫司治疗24月后，肾体积增长速度减慢，GFR下降速度减慢，表明西罗莫司有效抑制PKD囊性增生、保护肾功能
西罗莫司作为已广泛应用于临床的免疫抑制剂，可有效预防肾移植后各种问题的发生西罗莫司作为已广泛应用于临床的免疫抑制剂，可有效预防肾移植后各种问题的发生 • 临床研究证实mTOR抑制剂可以有效延缓PKD患者囊肿增长速度，保护肾功能 • 多囊肾肾移植后选择西罗莫司进行免疫抑制治疗优势 • 预防移植排斥反应 • 抑制肾脏纤维化，保护肾功能 • 有效减少病毒感染和肿瘤发生 • 避免移植后多囊肾再次复发
