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北京中医药大学东直门医院感染科 徐光福教授

病 毒 性 肝 炎. 北京中医药大学东直门医院感染科 徐光福教授. 病毒性肝炎在我国危害极大. 病毒性肝炎在我国各类传染病中 发病率最高. 我国乙肝病毒感染者曾逾 1.2 亿  9.25% ， 06 年数据为 9300 万人 ---7.18%. 乙型肝炎现症患者近 2 千万. 每年 50-80 万 人死于肝炎、肝硬化或肝癌，每年直接经济损失 1600 亿元人民币 。. 讲课顺序安排：. 第一部分 肝炎总论及病因分类 第二部分 各型病毒性肝炎的特征 第三部分 病毒性肝炎的病理特点及临床表现 第四部分 实验室检查结果的判定

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北京中医药大学东直门医院感染科 徐光福教授

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  1. 病 毒 性 肝 炎 北京中医药大学东直门医院感染科 徐光福教授

  2. 病毒性肝炎在我国危害极大 病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高 我国乙肝病毒感染者曾逾1.2亿 9.25%， 06年数据为9300万人---7.18% 乙型肝炎现症患者近 2千万 每年 50-80万 人死于肝炎、肝硬化或肝癌，每年直接经济损失1600亿元人民币。

  3. 讲课顺序安排： • 第一部分 肝炎总论及病因分类 • 第二部分 各型病毒性肝炎的特征 • 第三部分 病毒性肝炎的病理特点及临床表现 • 第四部分 实验室检查结果的判定 • 第五部分 诊断与鉴别诊断 • 第六部分 治 疗 • 第八部分 预 防

  4. 第一部分 肝炎总论及病因分类 ？ ？ 转氨酶升高＝患肝炎＝需要隔离

  5. 肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。 其病因复杂多样： • 病毒性肝炎 • 酒精性肝病 • 脂肪肝；临床十分常见 • 药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等 • 其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等 • 自身免疫性肝炎 • 遗传代谢性疾病 • 工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等 • 其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等

  6. 病毒性肝炎的分类 它们均非嗜肝病毒 能引起肝功能损害的病毒有很多： 所致肝损害为继发性 • 黄热病毒（YFV） • EB病毒（EBV） • 巨细胞病毒（CMV） • 单纯疱疹病毒（HSV） • 风疹病毒(RV)

  7. 病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所 引起的肝炎。 目前已知的嗜肝病毒有五种： HAV（甲）、HBV（乙）、HCV（丙）、 HDV（丁）和HEV（戊）。 ？ 庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C） TT病毒（TTV） SEN-V

  8. 第二部分 各型病毒性肝炎的特征

  9. 甲 肝 一、甲型病毒性肝炎 （一）病原学 ●HAV为单股正链 RNA 病毒，归类于小RNA病 毒科肝炎病毒属 ●病毒形态： 1973年，Feinstone等采用免疫电镜首次观察到该病毒。 病毒直径27 nm，无囊膜，为正20面体球形颗粒

  10. 甲 肝 ●抵抗力： HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活 HAV 传染性高于 HEV，发病有家庭聚集现象 100 ℃加热 5 分钟可使病毒灭活 ●病毒分型和抗原抗体系统： HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统 抗HAV-IgM：是诊断HAV急性感染的指标 抗HAV-IgG：是保护性抗体，是产生免疫力的标志

  11. 甲 肝 （二）流行病学 ●传染源：主要为急性患者和隐性感染者 自潜伏期末至发病后10天传染性强 急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强 发病后3～4周，基本无传染性

  12. 甲 肝 ●传播途径： 粪—口途径：粪便排出病毒，经口腔摄入而感染 散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见 暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、 蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起

  13. ●易感人群及免疫力 好发于儿童与青少年 感染后免疫力持久 我国40岁以上成人90%～98%抗HAV-IgG阳性 抗 体 母 亲 6个月以内婴儿

  14. 甲 肝 （三）发病机理 以往认为HAV对肝细胞有直接杀伤作用。 目前观点： HAV导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主。

  15. 甲 肝 （四）临床特点 1. 潜伏期：2～6周 2. 流行季节 ●各型病毒性肝炎散发病例均无明显季节性。 ●甲肝、戊肝的暴发流行多见与秋冬季节或雨 水多、洪水泛滥的季节。 3. 临床特点 ●HAV隐性感染多于显性感染 ●临床病例无黄疸型多于黄疸型

  16. 甲 肝 （五）预 后 ●甲肝预后良好 ●无慢性化倾向 ●无演化成肝癌的危险 ●发生肝衰竭者罕见，86-89年上海大流行。

  17. 乙 肝 二、乙型病毒性肝炎 （一）病原学 HBV属嗜肝DNA病毒，A-I共9型，我国以C,B为主 土拨鼠肝炎病毒（WHV） 地松鼠肝炎病毒(GSHV) 鸭乙型肝炎病毒（DHBV） 苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）

  18. 1. HBV形态结构 大球形颗粒（Dane颗粒） 小球形颗粒 管形颗粒

  19. Dane颗粒（完整的病毒）形态 HBsAg （外膜蛋白） HBcAg （核衣壳蛋白） HBV DNA DNAP

  20. ●小球形颗粒：直径22 nm 数量最多 ●管形颗粒：22×40～400 nm 两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg，无感染性。 “空心汤团”

  21. 乙 肝 pre-s2 2. HBV基因组结构 S pre-s1 编码 pre-S1 pre-S1蛋白 pre-S2pre-S2蛋白 S HBsAg pre-CHBeAg C HBcAg P DNAP X HBxAg P HBV DNA 3.2 kb C HBsAg pre-c X pre-S2 pre-S1

  22. 乙 肝 3. HBV血清标志物及其临床意义 （1）HBsAg 曾用名：HA、澳抗 ●出现时间：HBV感染后2～6个月（潜伏期） ●持续时间： 急性自限性肝炎：6个月内可消失 慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性

  23. 乙 肝 ●HBsAg 有抗原性而无传染性 HBsAg HBV 整合 S 基因 肝细胞 DNA “空心汤团” 持续表达 adr ●HBsAg 的亚型 长江以北 adw 长江以南 ayr 新疆、西藏、内蒙等 ayw

  24. 乙 肝 （2）抗-HBs ●出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后 （空白期 或 窗口期） ●抗-HBs为保护性抗体（中和抗体） 其出现标志着HBV感染进入恢复期 ●抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免 疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。

  25. （3）HBeAg 乙 肝 HBeAg是HBcAg的降解产物 HBV C基因 C 区 前C区 表 达 前C / C 蛋白 切割、加工 HBcAg HBeAg 分泌到细胞外 HBeAg只存在于血清中

  26. 乙 肝 ●HBeAg是病毒复制和传染性的标志 血清HBeAg阳性者中，HBV DNA阳性率 为92%左右

  27. 乙 肝 （4）抗-HBe ●出现时间：随着HBeAg的消失而出现 ●抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低 抗-HBe阳性者中，16.3%～30%左右HBV DNA 仍阳性 可能与前C基因变异有关 易加重病情、易演变为肝硬化 α-干扰素疗效亦较差

  28. （5）HBcAg 乙 肝 ●HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒 核心中，到血液中即被降解为HBeAg。 一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc （6）抗-HBc 持续时间：6～18个月 抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志 抗HBc-IgG：凡“有过” HBV感染者均可阳性 HBcAg的免疫原性最强 可终身阳性

  29. 乙 肝 （6）HBV DNA 是病毒复制和有传染性最直接的证据 检测方法：斑点杂交法、PCR法 （7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶 也是直接反应病毒复制的指标之一 （8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志 HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水 平，并对宿主癌基因可能有激活作用。

  30. 乙 肝 ●介绍三个概念： ① “两对半” ② 血清抗原—抗体转换率：HBeAg 抗-HBe ③ “转 阴” 常用指标：血清HBeAg抗原—抗体转换率 HBV DNA 阴转率

  31. 乙 肝 4. HBV感染的常用研究模型 ●HBV人工培养尚未成功 ●HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩 ●HBV基因转染细胞株：G2.2.15细胞 ●转基因动物：转基因鼠 ●其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型

  32. 乙 肝 （二）流行病学 1. 传染源：主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者 2. 传播途径： 最主要途径是注射或粘膜接触含HBV 的血液及分泌物 性传播：不少见。 水平传播 密切接触：有可能 饮食传播：可能性较小。

  33. 乙 肝 主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜 有破损而接触母血）和产后密切接触 垂直传播 经胎盘及生殖细胞传播：有可能，母亲病毒载量越高则可能性越大。 医源性传播 输血或注射器、血透机、内窥镜等消 毒不严格 垂直传播是我国HBV感染的主要模式

  34. 乙 肝 3. 易感人群 （1）感染者年龄高峰：低发病区：20～40岁 高发病区：4～8岁 （2）男女感染率相近，但发病者男多于女 （3）感染时年龄 越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化 或慢性HBV携带状态（免疫耐受）。 （4）感染后对相同HBsAg亚型的HBV再感染有持久 免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。

  35. 乙 肝 （三）发病机理 1. HBV进入肝细胞的过程： HBV PHSA 肝细胞 PHSA受体

  36. 乙 肝 2. HBV在体内的复制过程 是一个逆转录过程 HBV DNA cccDNA 前基因组RNA 3. HBV损伤肝细胞的机理 以细胞免疫介导的肝损伤为主，正常情况下HBV 本身的致病性受到免疫压制。 三类淋巴细胞参与 NK细胞：不需致敏，分泌干扰素 CTL(CD8+)：主要靶抗原为肝细胞膜上HBcAg 抗-LSP（抗肝特异性脂蛋白抗体） 抗体依赖性淋巴细胞 （ADCC） 抗-LMP（抗潜伏膜蛋白）

  37. 静止性肝硬化 痊愈 痊愈 肝癌 死亡 慢性携带者 肝硬化 死亡 乙 肝 （四）临床特点 1. 潜伏期：2～6个月 2. 临床类型： 急性感染 慢性乙型肝炎 肝硬化

  38. 乙 肝 ●慢性HBsAg携带者：无临床症状，HBeAg亦可 阳性。大部分肝组织有病理变化。 （五）预 后 ●出生-4岁感染：近90%转为慢性 ●成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右转为慢性 “三部曲” 慢性乙肝 肝硬化 肝 癌 10% 10%

  39. 丙 肝 三、丙型病毒性肝炎 丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型 （一）病原学 原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒” HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒 1989年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩 血清中成功克隆出与HCV RNA互补的cDNA。 HCV为单股正链RNA病毒，可能属黄病毒属

  40. 丙 肝 1. HCV形态特征 血清中病毒含量少，直到1991年阿部贤治才在免疫电 镜下观察到HCV颗粒。 病毒直径36～62 nm，球形，与黄病毒相似 2. HCV基因组结构 HCV RNA全长约10 kb C区 核心蛋白“C” （高度保守） 含三个编码区 M区 基质蛋白“M” （易变） 外膜蛋白“M” E区

  41. 丙 肝 ●HCV基因型：>10个 我国主要为Ⅱ型 3. 抗-HCV 目前尚无法检测HCV的抗原成份。 抗-HCV为非保护性抗体，阳性为病毒感染标志

  42. 丙 肝 （二）流行病学 1. 传染源：主要为急、慢性丙肝患者和慢性HCV携带者 2. 传播途径： 主要通过血液/体液传播：输血、血透、注射、针刺等 其他：性传播、垂直传播 3. 易感人群： 人群普遍易感。HCV感染的母亲所生婴儿感染率高

  43. （三）发病机理 丙 肝 与乙肝类似，也以免疫介导的肝损伤为主 （四）临床特点 潜伏期：2～26周，平均8周 ① 隐性感染者及慢性无症状HCV携带者多见 特 点 ② 急性丙肝较少见 ③ 慢性丙肝表现酷似慢性乙肝，但起病较隐匿， 临床症状及ALT升高水平较乙肝轻。

  44. 丙 肝 （五）预 后 HCV感染极易转为慢性 HCV感染慢性化率为40%～50%，有报道高达87.5% 30%～50%的慢性HCV感染者发展为肝硬化 HCV感染者肝癌发生率也明显高于乙肝

  45. 丁 肝 四、丁型病毒性肝炎 （一）病原学 HDV，又称δ因子。为单股负链RNA病毒。 HDV为缺陷病毒，必须依赖嗜肝DNA病毒才能复制。 1. HDV形态： 直径：35～37 nm 表面包裹HBsAg 核心为HDV RNA和 HDAg

  46. 丁 肝 2. HDAg和抗-HDV HDAg是HDV感染的直接标志 抗HDV-IgM：是HDV早期感染标志 抗HDV-IgG：是HDV既往感染的标志 慢性HDV感染时，两种抗体可长期共存

  47. 丁 肝 （二）流行病学 1. 传染源：急、慢性丁肝病人及慢性HBV/HDV 携带者。 2. 传播途径：同 HBV 我国似以密切接触传播为主。 3. 易感人群 co-infction 未受HBV感染的人群 super-infection 已受HBV感染的人群

  48. 丁 肝 （三）发病机理 可能既有病毒的直接作用，也有宿主免疫反应介导 （四）临床表现及预后 易加重病情 HBV感染者混合或 重叠感染HDV后 易慢性化 易演变为肝硬化 易发展为肝癌

  49. 戊 肝 五、戊型病毒性肝炎 ● 戊肝，原称为肠道传播的非甲非乙型病毒性肝炎 ● HEV为单股线状正链 RNA病毒， 现暂归类于嵌杯病毒科。 ● 其流行病学特征、发病机理及临床表现与甲肝类 似，免疫抑制人群可表现为慢性。 ● 抗-HEV： 抗HEV-IgM：是近期内HEV感染的标志，有早期诊断价值 抗HEV-IgG：HEV感染后可长期存在，可用于流行病学调查

  50. 戊 肝 ● 临床特点 ① HEV体外抵抗力及传染性较HAV低，发病无家庭 集聚现象，食物型暴发流行较多见 ② 急性黄疸型感染的发生率高于甲肝，且黄疸较深； ③ 临床症状及肝损害程度较甲肝重； ④ 老年人及孕妇感染后易发展为重型肝炎，病死率高。

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