Hereditarne ataksije

1. Hereditarne ataksije • Neprogresivne: izolirane kongenitalne, sindromske • Intermitentne: AD epizodične, AR in X-vezani encimski defekti • Progresivne: AD, AR (vključujoč metabolne), mitohondrijske • A. s polimioklonusom/epi: AR,mitohondrijske • Ostale: Angelman sy, FraX sy

2. Progresivne degenerativne HA Genetska heterogenost • Varijabilna nevrološka simptomatologija: cerebelarni + ekstracerebelarni simptomi • Varijabilna doba začetka: otroštvo/zgodnja mladost/odrasla doba- pred 50.! • Progresija: počasna • Neuroimaging pontocerebelarna/ cerebelarna, spinalna atrofija • Familijarna anamneza!

3. Molekularna patologija znana Danes možno genetsko testiranje: • SCA 1,2,3,6,7,8,10,12,14,17 • DRPLA • Epizodična Ataksija 1,2 • Friedreich Ataksija • Ataksija z Okulomotorno Apraksijo1 • Ataksija Teleangiektazija • ARSACS • Ataksija Vitamin E Deficijenca

4. Autosomno Dominantne CA • Spinocerebelarne degeneracije (=Marie ataksija, Hereditarna olivopontocerebelarna atrofija) • Dentatorubral-palidolujzijanska atrofija • Epizodične ataksije • Spastična ataksija

7. Klinična slika • Skupno vsem: ataksija hoje in dizartrija • Posamezne značilnosti: Simptomi: okularni, piramidni, ekstrapiramidni, periferni živci, intelektualna deterioracija, epi: • Cerebelarni sy+ Drugi CNS: SCA1,2,3,4,8,12,17,28 • Cerebelarni sy+ Retinopatija: SCA 7 • Izolirani cerebelarni sy± Blagi piramidniznaki: SCA5,6,10,11,14,15,22,26 • Ostali: SCA 13 Doba začetka: mlajša odraslaSCA 1,2,3,21 starejša odrasla SCA 6 otroštvo 2,7,13,27,DRPLA,25

8. Prevalenca: 1-5/100 000 Predvidivi broj pacienata u Sloveniji ~60

10. Molekularni mehanizem Bolezni ekspanzije trinukleotidnih motivov (Korelacija genotip:fenotip, anticipacija) • CAG motiv- V kodirajoči regiji: SCA1,2,3,6,7,17, DRPLA V nekodirajoči: SCA 12 • CTG motiv- SCA 8 • ATTCT motiv- SCA 10 • Ostale mutacije- SCA 4,5,14,27

11. Indikacije za genetsko testiranje • Pacienti z ataksijo nepoznate etiologije (ne glede na familijarno anamnezo): • Baterija testov: SCA 1,2,3,6,7,8 • Baterija testov: odvisno od simptomov in etnične pripadnosti

12. Dijagnostični algoritem

13. Oksidativni stres Friedreich ataksija A. z vitamin E deficijenco!! Abetalipoproteinemija Cayman a. Defekt DNA popravka Ataksija-teleangiektazija Ataksija z okulomotorno apraksijo 1,2 Autosomno Recesivne HA

14. Friedreich ataksija • Najpogostejša ataksija • Frekvenca 1/ 30-50 000 • Frekvenca prenašalcev 1/ 60-110 • Predvideno število bolnikov v Sloveniji~ 70

15. Klinična slika • Klasično: začetek pred 25 letom, voziček po 15 letih bolezni, nevrološki simptomi+ optična atrofija+izguba sluha + kardiomiopatija + diabetes • Ostali fenotipi: late onset, FA z ohranjenimi refleksi, spastićna parapareza z blago ataksijo, late-adult onset

16. Molekularni mehanizem Bolezen ekspanzije trinukleotidnih motivov (Korelacija genotip:fenotip, ni anticipacije) • GAA motiv- V 90% primerov homizogotni status za ekspanzijo motivov • Točkaste mutacije (17)- Pri 4-6% pacijentov

17. Indikacije za genetsko testiranje: • Tipični FA pacienti • Otroci z ataksijo in ohranjenimi refleksi • Odrasli s spastično ataksijo

19. Patofiziologija/ Terapija • FA= frataxin deficijenca • Frataxin= esencialni mitohondrijski protein za vezavo Fe • Povečana količina Fe vmitohondriju vodi v kisikove radikale ki so toksični za respiratorno verigo – oksidativni stres • Th: Antioksidant idebenone ki veže proste radikale