Manipulating Molecules and Designing Drugs

1. Manipulating Molecules and Designing Drugs 2004 Dec Yongsik Lee

2. Steroids

3. Steroid: cholesterol, sex hormones • 인체 내에서 자연적으로 생성 • 기능과 작용 (호르몬) • 구조적 세포성분 • 대사조절인자 (코티손) • 이차성 특성 조절(에스트라디올) • 생식 주기 조절과 재생 • (프로제스테론) • 지방 소화 • 견고한 세포막 구성(콜레스테롤) • 합성 스테로이드 중에는 • 산하제한, 인공유산, 육체미 조형 • 을 위한 약이 있다.

4. 19

5. The Pill • 성호르몬은 개인의 이차 성 특징을 결정하는 화합물 • 여성호르몬은 estrogens • 남성호르몬은 androgens • 호르몬은 미량 생성되어 작용 • 5mg의 testosterone을 얻으려면 소 고환 1톤 필요 • 12mg의 estrone을 얻으려면 돼지 난소가 4톤 필요 • 경구피임약 개발 • 성호르몬은 스테로이드 형태의 구조 • 스테로이드 유도체로 호르몬 progesterone 유사 작용 • 인구문제와 성혁명 –배란을 막음 • 수정율 증대 –태아 착상에 도움 • 처음 사용된 Progesterone은 값이 비싸고 내복하면 별 효과가 없음. • 이와 유사한 형태이면서 부작용을 줄인 Norethylnodrel이라는 합성물질이 피임약으로 1960년부터 각광을 받음

6. Progesterone vs. Norethynodrel

7. Inhibition of ovulation 호르몬 분비 뇌하수체 난소가 자극됨 배 란 <임신이 아닌 여성에서의 배란> 호르몬 분비 뇌하수체 난소가 자극되지 않음 배란안됨 Progesteron에 의한 방해 <임신한 여성에서 배란 억제> 호르몬 분비 뇌하수체 난소가 자극되지 않음 배란안됨 합성Progestin에 의한 방해 <합성 progestin 사용으로 임신 아닌 여성에서 배란 억제>

8. Carl Djerassi • Professor (b. 1923) • The son of Jewish physicians, Carl Djerassi grew up in pre-war Vienna and fled the Nazis in 1938. When he was 16 years old, he arrived in New York penniless. A few years later, he graduated Phi Beta Kappa from Kenyon College in Ohio. • His first job was as a junior chemist with the Swiss pharmaceutical company Ciba, where he was part of the team credited with the discovery of the antihistamine Pyribenzamine. He obtained his Ph.D. at the University of Wisconsin and then went to work at a little known Syntex lab in Mexico City.

9. Prof. Carl Djerassi (Stanford U) • It was there, in 1951, that Djerassi directed the synthesis of the first oral contraceptive for women and became known throughout the world as the "father of the birth- control pill." • For this achievement he received the National Medal of Science, the first Wolf Prize in Chemistry and was inducted into the National Inventors Hall of Fame. Since 1959, Djerassi has been Professor of Chemistry at Stanford University, while also serving as president of Syntex Research. He is the founder of Zoecon, a company that develops approaches to insect control. • Most recently, Djerassi has turned from practicing chemistry to writing books, publishing a collection of short stories, poems, a scientific autobiography, a collection of memoirs and several novels. • Djerassi also runs The Djerassi Resident Artists Program near Woodside, which provides residencies and studio space for artists in the visual arts, literature, choreography and music.

10. Properties of the pill 1.특징 성공률 99%의 피임효과. 성 관계에 불편함을 주지 않음. 생리가 규칙적으로조절 빈혈예방효과와 월경 전 증후군도 개선. 생리통에 효과적. 각종 난소암의 위험이 절반정도까지감소. 임신경험이 없는 여성에게 좋은 피임법. 2.부작용 혈전, 심발작 ,고혈압 ,뇌졸중 ,담낭질환 , 간종양 ,출산기형 유방종양, 피임약 복용 후 불임증, 비타민과 미네랄결핍 우울증, 과민증, 성욕상실, 체중증가(40%) ,감정 변화

11. The Pill(사용현황) 복용이 간편, 콘돔이나 월경주기법 등의 피임법에 비해 피임성공률이 99%로 가장 확실한 피임법 중 하나. 확실한 피임효과와 간편성, 그리고 여성 스스로 임신을 조절할 수 있는 가장 안전하고 효과적인 피임방법으로 미국, 유럽 등 선진국의 경우 30%-50%이상의 여성이 피임약을 복용. 국내의 경우 피임약에 대한 오해와 편견, 부작용에 대한 우려로 2%정도의 여성만이 사용.

12. Transport of the pill • Patches • Timed release - 임플라논

13. Morning after pill 1.RU-486 수정 후에 복용하는 경구 임신 중절약으로 스테로이드 고리에 큰 벤젠 고리와 결합된 progesterone과 유사한 합성물질이며,낙태 수술을 받지 않고 먹기만 하면 낙태가 되는 호르몬계통의 알약 2.원리 수태가 되면 progesterone이 방출되어 임신에 필요한 단백질을 생산하면서 태아의 착상을 돕는다. 이때 RU-486 progesterone 과 유사하지만 호르몬 기능이 없으므로 활성이 없어지고 임신 단백질 생산신호가 끊기면서 자궁 세포 안에 태아가 착상하는데 progesterone이 활성을 잃으므로 자발적으로 유산.

14. RU-486복용법 FDA의 승인 내용에 따르면 산부인과 의사의 지시에 따라 경구용 낙태약 미페프리스톤 세 알을 복용하고 이틀 후 자궁 수축제인 프로스타글란딘 성분이 든 미소프로스톨 2알을 복용한 다음 , 2주 후에 확인. <프로스타글란딘>

15. RU-486 Side effects • 5%에서 낙태가 불충분하게 이루어져 낙태수술을 받아야 함. • 1%에서는 심한 출혈로 수혈을 받음 • 임신이 지속되는 경우 심각한 기형이 발생. • (FDA에서는 반드시 의사가 보는 앞에서 복용할것을 요청) • 아프리카와 제3세계에서는 여건이 구비되지 않은 상황에서 이 낙태약이 보급되어 수천 명이 출혈로사망 • 10대 여성의 임신에서의 안전성은 확립되지 않음. • (18세 이상의 여성을 대상으로 임상연구)

16. 문제점 • 새로운 생명체의 끔찍한 살인 무기라는 점 • 생명의 존엄성을 근본적으로 흔드는 중대한 도전 • 성적문란의 확산 • 인간의 존엄성을 무너뜨리고 생명 경시 풍조를 확산시킴. • 수입반대 • 그 동안 반대 여론에 묶여 있던 것을 클린턴 정부가 임기 막바지에 허가. • 우리나라도 본격적으로 먹는 낙태약 수입 문제가 거론되자 인터넷 홈페이지에는 이 약을 구하려는 문의가 쇄도

17. Methotrexate -mifepriston과 비슷한 결과를 보이는 유사물질 -암치료 및 관절염 치료에 투여 되던 약 -비타민 B를 막아 세포성장과 분할을 방해 태아와 태반의 발달을 방해 -전문의 누구나 사용. 널리 이용 -FDA의 승인을 받았기 때문에 원래 상술된 의도와 다른 “off label”사용을 포함한 어떤 목적으로도 사용가능…남용될 우려가 있음.

18. Thalidomide Story • 약의 시험형태 • 생물학적 분비액 속의 불법약의 존재여부 • 약 사용의 안정성 • Thalidomide

19. Thalidomide의 개발 및 판매 새로운 항생제의 개발 (독일 Chemi Grunenthal) 당시 사용되는 항생제의 유사물질 발견 생쥐, 쥐, 기니피그, 토끼 4종에 대한 시험 안정판단 판매 기형발생물질(Teratogen)에 관한 연구는 제외되었다. 선천성 기형을 발생시길 수있는 물질인가?

20. 해표지증

21. Thalidomide사용의 결과 (유럽) • 5년후 • 독일의 소아과 의사에 의해 유아의 해표지증의 증가 발견 • 해표지증의 증상 • 지느러미 모양의 수족 • 심한 기형의 수족 • 수족의 형성이 불가능하도록 뼈 발달이 덜 됨 • 원인 • 임산부의 입덧 및 메스꺼움의 억제를 위해 임신 초기 3개월간 Thalidomide의 복용 • 결과 • 약 10,000명의 Thalidomide baby.

22. Thalidomide사용의 결과 (미국) • 미국에서의 Thalidomide • FDA의 약물학자 Dr. Frances Kelsey • Thalidomide가 안정하지 못하다는 이유로 미국 내 판매금지 • 미국 내에는 적은 수의 Thalidomide baby • 약 시험과정의 제정 • 매우 복잡한 미국 FDA의 시험과정 채택 • 1998년 중반 FDA는 나병의 치유제로 Thalidomide를 의약품으로 승인하였다. 이 약은 종양을 치유하기도 하지만 혈관확장을 방해하고, 임산부의 복용 시 기형아의 출산 등의 여러 가지 부작용을 가지는데도 불구하고 이를 승인

23. Thalidomide의 제기 • 새롭게 발견된 Thalidomide의 효과 • AIDS 바이러스의 복제 저지 • AIDS 및 결핵환자의 격렬한 체증감소 • AIDS, 구강궤양 종기, 나병환자의 외상 치유 • 일부 종양에 대한 효과적 감소 • 일반적인 형태로 시력을 잃는 것을 예방 • 다발성골수증에 탁월한 항암효과 • 유방암, 전립선암과 같은 고형암에서도 보다 향상된 항암효과

24. 약의 Chirality • 1979년 Bonn Univ.(독일) • Optical Isomers 중 하나만 선천적 기형을 유발하며, 다른 하나는 약으로 사용하여도 괜찮다. • Other Research • 각개의 Optical Isomer는 쉽게 다른 형태로 변화하므로 한 구조의 약만을 시판한다 하여도 이는 위험하다.

25. Drug Testing and Approval

26. 약의 개발과정 • In vitro 연구 • 가망성 있는 후보 • 화학, 화공학자 –품질관리와 대량생산의 가능성 • 제약학자 –효과적인 투약방법, 안정성, 저장수명 • 경제학자, 시장전문가, 특허대리인 –이익에 대한 가망성 • 실험 • 약의 효능, 안정성, 복용량, 부작용을 결정 • 독성실험 이용 시험 동물의 50%의 치사량 LD50

27. Animal Test • 동물 애호가들은 동물보호에 대한 무관심의 예로 LD50 을 표준으로 제시하고 있다. 또 다른 사람들은 이러한 기준은 약품 안정성과 효과를 보증하기 위해 필요하다고 주장한다.

28. 약의 개발과정 • 임상연구 • Phases 1. • 건강한 남자지원자 • 다양한 양의 약을 한번, 반복 복용 다른 약과의 상호작용을 밝힘 • Phases 2. • 작은 수의 집단 • 비활성 모조품인 위약과 진짜약을 섞어서 연구 결과해석의 편견을 제거 • Phases 3. • 제조과정의 확대 • 약의 안정도 판단 • 대규모 임상조사는 남녀, 노소,임산부와 유아…등에 따라 현저히 다른 효과를 가지므로 대단히 중요하다.

29. Double Blind Testing • 2번째 임상실험에서는 Double-Blind Testing이 이용된다 • Double-Blind Testing(이중맹검법) • 약의 효능연구에 환자와 의사가 모르게(2중으로) 위약과 진짜약을 각각 환자에게 투여하여 진짜약의 효과에서 위약을 효과를 뺀 정도를 약을 효과로 삼는 방법 • 사용하는 이유 • 결과해석의 편견을 제거하기 위해서 • 플라시보 효과 • Single-Blind Testing(단순맹검법) • 환자나 의사 중 한 쪽에만 투약내용을 알리지 않는 경우

30. 약의 개발에서 판매까지 만약 1000개의 화합물이라면 동물실험통과 – 20개 사람에 대한 임상실험통과 – 10개 FDA의 승인 – 1개 미국 내 판매 문제발생시 판매금지

31. 약의 부작용 • 판매 후 부작용의 예 Benoxaprofin (관절염 치료제) • 8,400 환자 중 1명의 발생율 (0.012%)을 가진 심한 부작용 • 30,000명의 복용 후에만 알 수 있다.

32. 생명을 연장시키는 약의 경우 매우 높은 가격을 가진다. 이에 대하여 누가 그 비용을 부담할 것인가? • 개인 • 의료보험 • 제약회사 • 정부

33. 비싼 약값? • 철저한 약의 시험과정에 대한 대가 • 개발되는 신약의 수는 까다로운 테스트로 인해 줄고, • 신약을 판매하기까지는 매운 긴 기간과 많은 비용이 든다. • Streptokinase의 가격 1000달러 • 심장마비를 소생시킬 가능성을 극적으로 증가시키는 이 약물의 1회분 복용량은 1000달러이다. • 이는 의료보험과 의료비를 높이는 원인이다.

34. A Lottery for Life? • Ben Cheng, a San Francisco AIDS activist : Lottery가 최선의 방법은 아니지만 약을 분배할 수 있는 가장 공정하면서도 평등한 방법이라고 주장 • Bob Chapman, AIDS victim and volunteer : Lottery에 반대…질병말기의 사람들이 경쟁을 해야 함

35. 긴 약의 승인 과정의 대가 인간의 생명? • AIDS나 암환자 같은 불치병을 앓는 사람들 • 미국보다 승인과정이 약한 나라에서 약을 밀수 • FDA의 약 승인과정의 임상실험에 참여함으로 신약으로 치료 • AIDS치료를 위한 새로운 약의 사용을 약속 받게 하는 사람을 결정하는 복권 • 실험용약의 사용을 허가하는 FDA의 승인과정 간단히 함

36. Fast Track • Safety and Standards on the Fast Track • 1997년 에 음식과 약에 대한 FDA의 규정을 조금 완화하여, 약의 승인절차를 조금 더 간단히 하는 Fast Track(신속절차)을 결정함. • 이를 위해서는 기존의 시판되는 약과의 작용메커니즘이 비슷해야 함을 전제로 함 • 글리벡 (Greevec) - 항암제 • 기존의 항암제와 비슷한 메커니즘 • 내성 형성에 대한 임상실험 결과가 없다. • 이레사 – 폐암치료제 • 현재 3상 임상실험 중 - 2003년 초에 시판 예정임 • 동정적 프로그램으로 인해 아시아 550명분 배당

38. FAST TRACK DESIGNATED PRODUCTS APPROVED

39. Brand-Name or Generic Prescriptions? • Pioneer drug : • Brand Name을 가지고 시장에 출시되는 first version • Generic version : • pioneer drug와 동등한 효력과 낮은 가격을 갖지만 pioneer drug의 특허권이 20년 지날 때까지 시장에 출시될 수 없다. • 20년이란 시간은 특허가 시작된 때부터 시작하는 것이지 그 제품이 시장에 처음 출시될 때부터 시작하는 것이 아니므로 실제 마케팅 기간은 상대적으로 짧아지며 제약회사는 generic drug가 출시되기 전에 R&D 비용을 회수할 시간이 별로 없다.

40. 1984년 국회가 Drug Price Competition과 Patent Restoration Act.를 통과시켰다. generics에 대해 efficacy and safety testing 실행 Drug 제조 업자는 돈과 시간을 절약 • FDA – pioneer drug에 거의 동등한 generic drug의 guideline 제정 • 약의 성분명 처방?

41. Reference • http://www.carecamp.com/ency/ency_cancer_sub02.jsp • Thalidomide의 새로운 제기 • http://www.mindtopia.co.kr/mindtopia/mindtopia.htm • Double-Blind Testing • http://www.fda.gov • 미국 식품 의약청 • http://www.kdra.or.kr/ • 한국 신약 개발 연구 조합 • http://www.bio-support.com/ • FDA 및 한국에서 약의 승인과정에 대한 정보 • 두산세계대백과 EnCyber • LD50의 정의

42. 10.12 Consider This:Losing Weight the Phen-Fen Way *휀플루라민-중추신경계에서 세로토닌의 활동을 증가시켜 식욕을 억제. -비만 치료제로 사용. -노르아드레날린이라는 또 다른 신경전달물질의 활동에 -작용하는펜테라민(phenteramine)약물과 함께 사용. -펜-휀(phen-fen)의 병합사용은 한 때 미국을 비롯한 서구 사회의 비만약물치료 시장을 석권. *부작용-충동성의 증가, 흥분, 불안, 초조, 불면 그리고 심하면 조울증, 우울증 및 정신분열병적 증상,폐성 고혈압(pulmonary hypertension) 심판막 질환과 연관 미국 FDA에서 판매 및 생산 중지 조치 *여러분이 현재 비만으로 고생하고 있다면 이 약을 복용하겠는가?

43. 10.14 Consider This:Olympic Advantage *최근 연구결과에 의하면 올림픽에서 금메달을 얻을 수만 있다면 운동선수의 50% 이상이 10년 이내에 그들이 죽는다고 해도 근육 강화제(anabolic steroids)를 복용하겠다고 대답했다고 한다. 옳은 생각일까? 여러분은 복용하겠는가?