Υπερβολική ημερήσια υπνηλία

1. Υπερβολική ημερήσια υπνηλία Σοφία Ε. Σχίζα Επίκουρη Καθηγήτρια Πνευμονολογίας Υπεύθυνη Εργαστηρίου Ύπνου Ιατρική Σχολή, Παν/μίου Κρήτης

2. Υπνηλία • Τι είναι υπνηλία • Γιατί την εκτιμούμε • Πως την εκτιμούμε • Αίτια • Αντιμετώπιση

3. Υπνηλία-ορισμός • Sleepiness • A state of decreased ability to maintain wakefulness or increased propensity to fall asleep • A normal biologic need or drive; sleep is to sleepiness as food is to hunger Krieger J. Sleep 2000:15;23(suppl 4):S95-98. • Η Υπερβολική υπνηλία (ΥΥ) είναι η αδυναμία επίτευξης και διατήρησης της αφύπνισης και της εγρήγορσης απαραίτητες για την εκτέλεση καθημερινών δραστηριοτήτων Lee-Chiong TL. In Sleep Medicine. Philadelphia, PA Hanley & Belfus Inc 2002 • 80% ασθενών με ημερήσια υπνηλία: ΣΑΥ, ναρκοληψία και ιδιοπαθή υπερυπνία Mitler MM et al. Sleep 1994;17:352-71

4. Overlap of Symptoms of Fatigue and Sleepiness Fatigue Major Depression Chronic Fatigue Syndrome Excessive Sleepiness Parkinson’s Sleepiness MS Shift Work Sleep Disorder Sleep Deprivation Narcolepsy Sleep Apnea

5. Υπερβολική υπνηλία (ΥΥ)-ένα σύνηθες πρόβλημα 40 37% 30 Ενήλικες στις ΗΠΑ αναφέρουν (%) 20 16% 10 0 Τουλάχιστον κάποιες ημέρες κάθε μήνα Τουλάχιστον κάποιες ημέρες κάθε εβδομάδα Η υπνηλία επηρεάζει τις καθημερινές δραστηριότητες National Sleep Foundation. 2002 “Sleep in America” Poll. March 2002.

6. The “Sleep Switch” TMNLC/DRPPT/LDT HistNE/5-HTACh Arousal + Saper CB, Chou TC, Scammell TE. Trends Neurosci. 2001(Dec);24(12):726-731

7. Physiologic Determinants of Sleepiness Normal Sleepiness Sleep Drive Wake Propensity Work Seep Circadian Drive for Wakefulness 9 a.m. 3 p.m. 9 p.m. 3 a.m. 9 a.m. Asleep Awake Kryger MH et al. (2000), Principles and Practices of Sleep Medicine, 3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders

8. Γιατί την εκτιμούμε • Κλινική απόφαση • Ερευνητικοί λόγοι • Νομικοί λόγοι • Οι ασθενείς θεωρούν απαραίτητη την αντιμετώπιση της ημερήσιας υπνηλίας τους για την κοινωνική, επαγγελματική και προσωπική τους ζωή

9. Υπερβολική υπνηλία (YY)- κλινική εικόνα • Κόπωση • Έλλειψη ενεργητικότητας • Δυσκολία συγκέντρωσης • Απουσία κινήτρων • Έλλειψη αισθήματος ευεξίας Aldrich MS. Obstructive Sleep Apnea Syndrome. In: Sleep Medicine. New York, NY: Oxford University Press, Inc.; 1999:202-236.

10. Υπερβολική υπνηλία (YY)- επιπτώσεις • Ατυχήματα (ταξίδια, σπίτι, εργασία) • Διαταραχές διάθεσης, ευερεθιστότητα • Έλλειψη διανοητικής προσαρμογής • Μειωμένη απόδοση στην εργασία • Μειωμένη σωματική απόδοση • Μειωμένη εγρήγορση και προσοχή • Διαταραγμένες κοινωνικές αλληλεπιδράσεις Shneerson JM. Sleep Medicine: A Guide to Sleep and Its Disorders. 2nd ed. Malden, Mass: Blackwell Science Ltd; 2005.

11. Πώς την εκτιμούμε   Υποκειμενικές μετρήσεις: ESS (φυσιολογικές τιμές 6±2)  Αντικειμενικές μετρήσεις: MSLT (παθολογικές τιμές< 8 min), MWT

12. (eg, OSAHS) (eg, Narcolepsy) (eg, SWSD) Other Sleep Disorders Sleep-related Movement Disorders Parasomnias Psychiatric/ Behavioral Disorders* Insomnias Υπερβολική υπνηλία (YY)-Αίτια Ι Sleep-related Breathing Disorders Circadian Rhythm Sleep Disorders Hypersomnias Υπερβολική υπνηλία *Non-sleep disorders included in the ICSD due to their frequent association with sleep disorders. OSAHS = obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome; SWSD = shift work sleep disorder; ICSD = The International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual. 2nd ed. Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine; 2005.

13. Υπερβολική υπνηλία (YY)-Αίτια ΙΙ Sleep Disruption Increased Sleep Drive Disorders of Sleep/Wake Regulation Disorders of Sleep Disruption Narcolepsy Obstructive Sleep Apnea/Hypopnea Syndrome Disorders of Circadian Alignment SWSD

14. Σύνδρομο Απνοιών Υποπνοιών στον Ύπνο (ΣΑΥΥ) Επαναλαμβανόμενα επεισόδια απόφραξης ανώτερου αεραγωγού κατά τον ύπνο Μείωση εύρους ανώτερου αεραγωγού Μείωση τόνου μυών ανώτερων αεραγωγών κατά τον ύπνο

15. Επιπτώσεις ΣΑΥΥ Sleep Arrhythmia Systemichypertension Chronic hypercapnia Pulmonary hypertension Cor pulmonale Loss of airway tone Airway obstruction Hypoxia Hypercapnia Acidosis Cardiovascular Stressors Sleepiness, impaired cognition Arousal Fragmented sleep Increase in airway tone Patent airway Adapted from: Rapoport DM. Mt Sinai J Med. 1994.

16. 2.91 CPAP: επίδραση CPAP στην ημερήσια λειτουργία Αρκετές RCT επιβεβαιώνουντην αποτελεσματικότητα του CPAP στην ημερήσια λειτουργία ασθενών με ΣΑΥΥ 4.75 AHI>30/hour of sleep Patel Arch Intern Med 2003;163:565-71

17. 0.98 s * * 2 * 1,8 1.6 s 1,6 1,4 1,2 CONTROLS n=10 1 OSAS n=10 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Simple Distraction 0.6 seconds: 22 m at 130km/h Διαταραχές προσοχής, αντίδρασης σε ασθενείς με ΣΑΥΥ (ESS, Osler) επηρεάζουν την ικανότητα οδήγησης Mazza S et al, ERJ 2007

18. OSA before CPAP OSA on CPAP Διάσπαση της προσοχής, ικανότητα οδήγησης βελτιώνονται μετά CPAP Mazza S et al, ERJ 2007

19. Παρόλα αυτά υπάρχουν ασθενείς με ΣΑΥΥ υπό θεραπεία με CPAP που αναφέρουν υπολειμματική ημερήσια υπνηλία: Epworth sleepiness scale (ESS>10) • Τι ορίζουμε όμως ως υπολειμματική υπνηλία???

20. Τι εννοούμε με τον όρο «υπολειμματική υπνηλία»?I • Στην υπνηλία όπως στην πείνα και στη δίψα: δύσκολος ο ορισμός και η μέτρηση • Βελτίωση υπνηλίας λόγω και βελτίωσης διάθεσης (κατάθλιψη/άγχος) Guilleminaut et al Sleep 1996;19:117-22 • Επίδραση του λεγόμενου “placebo effect” ή του τέλους της “honeymoon” περιόδου Engleman et al Am Respir Crit Care Med 1999;159:461-7 • Η βαρύτητα της υπολειμματικής υπνηλίας μετά θεραπεία με PAP < αυτής του αθεράπευτου ΣΑΥΥ ή της υπό θεραπεία ναρκοληψίας

21. Τι εννοούμε με τον όρο «υπολειμματική υπνηλία»? II Το ΣΑΥΥ είναι μάλλον παράγοντας κινδύνου για υπνηλία και όχι άμεση αιτία: • Επιπολασμός ΑΗΙ>5/ώρα: 17-24% • Επιπολασμός ΣΑΥΥ (ΑΗΙ+υπνηλία): 3-4% Pack A et alAm J Respir Crit Care Med 2006;173:7-15 Ροχαλητό και παχυσαρκία συσχετίζονται με υπνηλία ανεξάρτητα του ΑΗΙ Vgontzas A et al Arch Intern Med 1998;158:1333-7 Gottbier DJ et al Am Respir Crit Care Med 2000;162:1512-7 Υπνηλία συχνό σύμπτωμα του γενικού πληθυσμού σαν αποτέλεσμα περιορισμένης διάρκειας ύπνου Stradling JR et al J Sleep Res 2007;16:436-8

22. Επίπτωση ???

23. Residual sleepiness at 1 year in CPAP treated OSA (n=502) For the whole group after one year of CPAP use: ESS 5.9 ± 4 ESS>10 60/502 patients remained sleepy on CPAP (ESS=14.3±2.5) Prevalence rate of RES of 12.0% (CI 9.1-14.8%) Pépin et al. 2009 Eur Respir J

24. Prevalence rate of residual excessive sleepiness RLS, major depression and narcolepsy were identified in respectively 25, 17 and 2% of the sleepy patient group versus 11, 4 and 1% in non sleepy OSA CPAP users (p<0.001) Considering all these diseases or situations as potential confounding factors for excessive daytime sleepiness these subjects were excluded for further analysis The prevalence rate of RES, without any explanation or associated disease was then of 6.0% (CI 3.9–8.01%) Pépin et al. 2009 Eur Respir J

25. Impact of residual excessive sleepiness on quality of life Pépin et al. 2008 Eur Respir J

26. Conclusions of the prevalence study First study establishing the prevalence rate of RES in a large group of 502 patients coming both from private and hospital practice As 230,000 OSA patients are currently treated in France by CPAP, one can estimate that more than 13,800 of them suffer from RES. As they generally complain from their sleepiness and exhibit altered quality of life, appropriate pharmacological therapy should be proposed to these patients

27. Post-CPAP sleepiness – a specific syndrome?Stradling JR et al J. Sleep Res. (2007) 16, 436–438

28. Relationship Between Hours of CPAP Use and Achieving Normal Levels ofSleepiness and Daily FunctioningTE Weaver et alSLEEP 2007;30(6):711-719. • Design: Multicenter, quasi-experimental study. • Setting: Seven sleep centers in the United States and Canada. • Conclusions: Our analyses suggest that a greater percentage of patientswill achieve normal functioning with longer nightly CPAP durations, butwhat constitutes adequate use varies between different outcomes.

29. Γιατί σε ορισμένους ασθενείς εμφανίζεται υπολειμματική υπνηλία???

30. Μακράς διάρκειας διακοπτόμενη οξυγόνωση (long term intermittent hypoxia) Σε πειραματικό μοντέλο: προκαλεί αλλαγές σε κέντρα του εγκεφάλου μέσω φλεγμονώδους ενεργοποίησης,  εξωκυττάριων επιπέδων ντοπαμίνης,  οξειδωτικού stress, απόπτωσης. Μέσω αυτού του μηχανισμού εξηγείται πιθανά και η δράση της μοδαφιλίνης Cozal et al J Neurosci 2001;21:2422-50 Zhian et al Am J Respir Crit Care Med 2005;172:921-9 Ωστόσο: • Ασθενείς με σοβαρού βαθμού ΣΑΥΥ και απουσία υπνηλίας ή ηπίου βαθμού • Ασθενείς με πλήρη υποχώρηση υπνηλίας μετά θεραπεία με PAP

31. Υπολειμματική υπνηλία: A brain Hypoxic insult? Macey AJRCCM 2002 Reduced brain gray matter concentration in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Joo E etal Sleep2010 Feb 1;33(2):235-41. Alchanatis ERJ 2004

32. Persistent sleepiness in CPAP treated obstructivesleep apnea patients: Evaluation and treatment Clinical ReviewJoan Santamaria et al Sleep Medicine Reviews (2007) 11, 195–207

33. Persistent sleepiness in CPAP treated obstructivesleep apnea patients: Evaluation and treatment Clinical ReviewJoan Santamaria et al Sleep Medicine Reviews (2007) 11, 195–207 Δύο κατηγορίες ασθενών με ΣΑΥΥ, υπό θεραπεία με CPAP και υπολειμματική υπνηλία: • Ασθενείς χωρίς καμία μεταβολή στην υπνηλία μετά την εφαρμογή CPAP • Ασθενείς με αρχική βελτίωση της υπνηλίας μετά την εφαρμογή CPAP, αλλά μετά από κάποιο χρονικό διάστημα επανεμφάνιση υπνηλίας

34. Persistent sleepiness in CPAP treated obstructivesleep apnea patients: Evaluation and treatment Clinical ReviewJoan Santamaria et al Sleep Medicine Reviews (2007) 11, 195–207 Ασθενείς χωρίς καμία μεταβολή στην υπνηλία μετά την εφαρμογή CPAP. Αίτια: • Εσφαλμένη διάγνωση ΣΑΥΥ • Ανεπαρκής θεραπεία με CPAP • Αδιάγνωστα συνοδά νοσήματα (κατάθλιψη, κακή υγειινή ύπνου, κ.λ.π) • Άλλοι άγνωστοι παράγοντες

35. Bilevel PAP: για ασθενείς με obesity hypoventilation syndrome REM sleep hypoventilation

36. Αιτίες υπολειμματικής υπνηλίας:: κατακερματισμός ύπνου Ανεπαρκής πίεση του CPAP υπολειμματικό νόσημα Περιοδικές κινήσεις ποδών

37. Persistent sleepiness in CPAP treated obstructivesleep apnea patients: Evaluation and treatment Clinical ReviewJoan Santamaria et al Sleep Medicine Reviews (2007) 11, 195–207 Ασθενείς με αρχική βελτίωση της υπνηλίας μετά την εφαρμογή CPAP, αλλά μετά από κάποιο χρονικό διάστημα επανεμφάνιση υπνηλίας. Αίτια: • Απώλεια προηγούμενης καλής συμμόρφωσης στη θεραπεία (νεοεγκατασταθείσα ρινίτιδα, νέος σύντροφος κρεβατιού….) • Πρόσληψη κιλών • Ανάπτυξη συνοδών νοσημάτων (κακή υγιεινή ύπνου, κατάθλιψη, άλλες διαταραχές ύπνου, κ.λ.π.) • Απώλεια του «μήνα μέλιτος»/placebo effect (υποδηλώνει συνήθως ύπαρξη μη διαγνωσμένων νοσημάτων)

38. Αιτίες υπολειμματικής υπνηλίας: Κακή συνεργασία με το CPAP

39. Αιτίες υπολειμματικής υπνηλίας:κατακερματισμός ύπνου λόγω διαφυγών

40. Chen R et al Daytime sleepiness and its determining factors in Chinese obstructive sleep apnea patients.Sleep Breath 2010 Feb 20 CONCLUSION: EDS is correlated with the severity of OSAHS. More severe patients are characterized by higher ESS score, higher BMI, and progressive worsening of nocturnal hypoxemia. Nocturnal hypoxemia is a major determinant of EDS in Chinese OSAHS patients • Koutsourelakis I., Predictors of residual sleepiness inadequately treated obstructive sleepapnoea patients. Eur Respir J 2009; 34: 687–693 In conclusion, predictors of residual excessive sleepiness in adequately CPAP-treated OSAS: were a history of depression, diabetes and heart disease, and a higher ESS score and lower RDIon initial assessment. • Koutsourelakis I., Determinants of subjective sleepiness in suspected obstructivesleep apnoeaJ. Sleep Res. (2008) 17, 437–443 Primarilydepression and diabetes, but also COPD, stroke, heart disease, alcohol use andincreased BMI may contribute to increased subjective sleepiness.

43. What Keep us awake? • DISCOVERING TREATMENTS TO FIGHT EFFICIENTLY AGAINST EXCESSIVE DAYTIME SLEEPINESS IS A CHALLENGE FOR BOTH SLEEP MEDICINE AND BASIC SCIENCE Boutrel B, Koob G. Sleep 2004(15);27(6):1181-94

45. Φαρμακολογία • Τα διεγερτικά του ΚΝΣ αυξάνουν την απελευθέρωση και μπλοκάρουν την αντλία επαναπρόσληψης ντοπαμίνης • Δράση:  στον εγκεφαλικό φλοιό  στα ντοπαμινεργικά μονοπάτια όπως τον επικλινή πυρήνα (κέντρο επιβράβευσης) και στο ραβδωτό σώμα (κινητική δραστηριότητα)

46. Ευγρηγορικά φάρμακα- Μοδαφιλίνη  Modafinil: • A Pack et al Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1675-81 • Kingshott R et al Am J Respir Crit Care Med 2001;163:918-23 • Schwartz JRL et al Chest 2003;124:2192-2199 • Black JE et al Sleep 2005;28(4):464-71 • Hirshkowitz M et al CNS Drugs 2007;21(5):407-16  Armodafinil: • Roth T et al Clin Ther 2006;28(5):689-706 • Roth T et al Sleep Breath 2007; Sep 15 • Hirshkowitz M et al Respiratory Medicine 2007;101:616-27  Use: in pts with OSA/HS who ahere to nCPAP therapeutic use prescription, properly titrated to an effective pressure, maintain adequate sleep schedule

48. Μηχανισμός δράσης Moδαφινίλης (ΙΙ) • Η μοδαφινίληόπως φαίνεται από μελέτες που χρησιμοποιούν την τεχνική της c-Fos ανοσοϊστοχημείας: • αυξάνει την δραστηριότητα του φυματοθυλοειδή πυρήνα (κέντρο εγρήγορσης) ο οποίος και προεκτείνεται ως τον εγκεφαλικό φλοιό επιτυγχάνοντας εγρήγορση • μειώνει την δραστηριότητα της προσθιοπλάγιας προ-οπτικής περιοχής (κέντρο ύπνου) Ishizuka 339 (2003) 143-146

49. Φαρμακολογικές δράσεις Μοδαφινίλης, μεθυλφαινιδάτης και αμφεταμίνης

50. Ενδείξεις μοδαφινίλης • Ναρκοληψία συνοδευόμενη ή όχι με καταπληξία. • Υπολειμματική υπνηλία σε έδαφος ΣΑΥΥ υπό θεραπεία με CPAP και της μέτριας έως σοβαρής χρόνιας διαταραχής του ύπνου σχετιζόμενης με εναλλασσόμενα ωράρια εργασίας (SWSD)