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抗生素与人类健康

微生物与人类健康－第六讲. 抗生素与人类健康. 姚玉峰 上海交通大学医学院 2009 年 3 月 26 日. Microbe — Foe or Friend ？. 微生物远在人类出现之前就存在于这个星球上了，它也将伴随着人类生命的进化而进化，或许它在人类生命消失之后还会存在于这个星球。从一定程度上说，在地球上，面对微生物，我们人类更像是客人。而由于微生物对环境的适应力极强，它不会像动物或者植物那样出现某个种类的灭绝，科学的发展，也只能是尽力控制. Bat. Civet.

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抗生素与人类健康

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Presentation Transcript

  1. 微生物与人类健康－第六讲 抗生素与人类健康 姚玉峰 上海交通大学医学院 2009年3月26日

  2. Microbe—Foe or Friend？ 微生物远在人类出现之前就存在于这个星球上了，它也将伴随着人类生命的进化而进化，或许它在人类生命消失之后还会存在于这个星球。从一定程度上说，在地球上，面对微生物，我们人类更像是客人。而由于微生物对环境的适应力极强，它不会像动物或者植物那样出现某个种类的灭绝，科学的发展，也只能是尽力控制

  3. Bat Civet

  4. Tuberculosis of SpineLymphoid Tuberculosis-disruption

  5. Influenza

  6. What Shall We Do? • Waiting for death? • Fight back!

  7. How to Do? • Kill infected? • Save them?

  8. Antibiotic Human Microbe is Smart Microbe

  9. What is Antibiotic？ • 抗生素是由生物包括微生物、植物、动物在其生命过程中所产生的一类在微量浓度下就能选择性地抑制它种细菌或其他细胞生长的次级代谢产物

  10. 抗生素的发展历程 经验积累 微生物间拮抗现象发现 19世纪70年代 Fleming发现青霉素 1929年 Florey和Chain制备青霉素 1939年 发现金霉素、氯霉素、土霉素、制霉菌素 红霉素、卡那霉素等 20世纪60年代 半合成抗生素

  11. and Penicillin Fleming

  12. Significance • 1945年，Fleming、 Florey和Chain三人因发现、纯化与量产青霉素而获诺贝尔生理医学奖

  13. Another Nobel Prize • 1944年，Selman Abraham Waksman (1888-1973)在灰色链霉菌(Streptomyces griseus)中发现链霉素(Streptomycin)，由于链霉素是当时第一个能够有效治疗肺结核的药物， Waksman因而获颁1952年的诺贝尔生理医学奖

  14. More Antibiotics • 1945年：氯霉素、新霉素、土霉素、四环素 • 1950年：链霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素 • 1956年：万古霉素 • 1960年：卡那霉素、灰黄霉素、巴龙霉素、林可霉素、庆大霉素、妥布霉素 • 1959年英国 Beecham 研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)成功，半合成青霉素迅速发展 • 70年代：头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素 • 80年代：第三代头孢菌素类、单环类、β-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起 • 90年代以来，针对细菌耐药性开发新品种，主攻β-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药

  15. Microbial Sources of Antibiotics MORE……

  16. Classification • β-内酰胺类抗生素：如青霉素、头孢霉素 • 氨基糖苷类抗生素：如链霉素、庆大霉素 • 四环类抗生素：如四环素、土霉素、金霉素 • 大环内酯类抗生素：如红霉素、螺旋霉素 • 多肽类抗生素：如杆菌肽、短杆菌肽 • 多烯类抗生素：如制霉菌素、古曲霉素

  17. β-lactam Antibiotics • Penicillins • Cephalosporins • β-lactamase inhibitors • Other β-Lactam Antibiotics

  18. Aminoglycoside Antibiotics 链霉菌、小单孢菌和细菌产生 链霉素 卡那霉素 庆大霉素 新霉素 巴龙霉素 核糖霉素 Streptomycin –临床用硫酸盐 –三个碱性中心，可和酸成盐 –由链霉胍，链霉糖和N-甲基葡萄糖组成

  19. Tetracycline Antibiotics • 由放线菌产生的一类抗生素 • 金霉素、土霉素、四环素等 • 基本骨架为并四苯

  20. Macrolide Antibiotics 麦迪霉素Midecamycin 螺旋霉素Spiramycin 红霉素 Erythromycin

  21. Erythromycin • 红色链霉菌Streptomyces ruber产生 • 耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起的感染的首选药物

  22. More and More • Lincomycins • Chloramphenicols • Polypeptide antibiotics • ……

  23. How to Kill Pathogens?

  24. β-lactam Antibiotics • 能抑制肽聚糖转肽酶和D-丙氨酸羧肽酶，从而阻碍细胞壁肽聚糖合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解，哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小 Penicillins Cephalosporins

  25. Aminoglycoside Antibiotics • 氨基糖苷类抗生素对于细菌的作用主要是抑制细菌蛋白质的合成，作用点在细胞30S核糖体亚单位的16SrRNA解码区的A部位。此类药物可影响细菌蛋白质合成的全过程，妨碍初始复合物的合成，诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成蛋白的释放，从而导致细菌死亡 链霉素 卡那霉素

  26. Macrolide Antibiotics • 与敏感菌的核蛋白体50s亚基结合，抑制移位酶：抑制新合成的氨酰基-tRNA分子从核糖体受体部位A位移至肽酰基结合部位P位，从而抑制细菌蛋白质合成 红霉素

  27. Double-edged Sword 各种抗菌药物均有不良反应，严重程度与种类、剂量和疗程等因素密切相关 主要表现在肾、神经系统、肝、血液、胃肠道、给药局部等方面

  28. 肾毒性 • 大多数经肾脏排泄，肾小管中药物浓度较血中更高。 • 严重肾小管坏死。有的表现免疫反应性间质性肾炎。 • 氨基糖苷与肾皮质特殊亲和力，皮质中浓度是血中5-20倍； • SM>庆大霉素>妥布霉素>阿米卡星>奈替米星 • 磺胺类：尿中形成结晶，引起梗阻伴肾病 • RFP：间质性肾炎 • 万古霉素与庆大霉素合用肾毒性明显增加

  29. 神经精神系统 青霉素脑病：是对脑皮质直接作用发生毒性反应，可诱发癫痫 头孢唑啉、头孢噻啶：在肾功能不全病人出现惊厥等 氧氟沙星、环丙沙星：老年人慎用，因为易通过血脑屏障，出现多动、自言自语、幻视、幻听等 甲硝唑：共济失调 INH、EMB：周围神经病变 万古霉素：有一定耳毒性 氨基糖苷类：前庭功能、听力损害 亚胺培南：可出现惊厥

  30. 肝毒性 对肝脏直接毒性刺激 或过敏反应 或影响酶的代谢 无味红霉素 肝毒性强 苯乙醇、INH、RFP 肝毒性药物

  31. 血液系统 阿莫西林 RFP 白细胞 氨苄西林 喹诺酮类 减少 妥布霉素 两性霉素B 血小板 氯霉素 再生障碍性贫血 胃肠道 四环素类 、大环内酯类引起恶心、呕吐、腹泻等

  32. 其他 1、对牙齿的影响：四环素类 2、灰婴综合征：早产儿、新生儿应用氯霉素 3、颅内压升高：婴幼儿应用四环素类 4、不纯制剂的发热反应：两性霉素B 5、心脏的损害：两性霉素B和万古霉素、青霉素 6、赫氏反应(Herxheimer reaction)：治疗梅毒 7、戒酒硫样反应：见于头孢菌素

  33. 变态反应 1.过敏休克：青霉素最常见，主要为I型变态反应， 也可有III型血清样反应。IV型接触性皮炎 2.药物热：用药后一般7-12天，短者1天，表现驰张或稽留热 表现：应用抗菌药物后感染控制，体温下降后再上升； 原感染的的发热未控制，应用抗菌药物后体温较前更高； 发热不能用原感染解释，又无继发感染，一般状况良好； 皮疹、嗜酸细胞增多等，停药后体温下降或迅速消退 3.感光反应：表现为日光照射后灼伤感，暴露处红、肿、热、痛、水泡 常见：氟喹诺酮类、头孢菌素 4.皮疹

  34. Pathogens’Responses • Waiting for death？ • Fight back！

  35. Antibiotics Resistance

  36. Antibiotic Selection for Resistant Bacteria

  37. Multi-Drug Resistant TB • 2000年全国第四次流调 • 初始耐药： 18.6% 初始耐多药率：7.6% • 获得性耐药：46.5% 获得性耐多药率：17.1% • 总耐药： 27.8% 总耐多药率： 10.7%

  38. Vancomycin Resistant Enterococci ％ of enterococci resistant to vancomycin in the United States 1989 1993 1997 Non-ICU 0.3 7.9 15.4 ICU 0.4 13.6 23.2

  39. MRSA • MRSA(Methicillin-resistant S. aureus) • First isolates of MRSA were reported in the early 1960’s after methicillin was introduced in 1959

  40. MRSA–HA vs CA • Community associated (CA) MRSA • Younger population • High risk groups – athletes, prisoners, gay or lesbian, drug users and native Americans • More likely to produce skin and soft tissue infections • Not multi-drug resistant • Hospital associated (HA) MRSA • Multi-drug resistant

  41. VRSA • Vancomycin-resistant S. aureus • Vancomycin resistant strains – MIC > 32ug/ml • Possible cross resistance with VRE • Vancomycin is unable to bind to its target site due to an altered terminal peptide (D-Ala－ D-Ala)

  42. 细菌耐药的主要机制 孔蛋白改变 主动外排 灭活酶产生 其他机制… 靶点改变

  43. lactamase β-lactams • β-lactamase – hydrolyze the B-lactam ring. • H. influenzae (7-24%) • Moraxella catarrhalis (93-100%) • Penicillinase –Staph • Alteration of penicillin-binding protein (PBP) affinity. (S. pneumo., MRSA)

  44. MRSA–Resistance Mechanisms mec – Staphylococcal Chromosomal Cassette (SCCmec) • Present in all MRSA isolates • Five SCCmec types (I-V) • Types I-III – prevalent in healthcare associated isolates • Type IV – prevalent in community acquired isolates • mecA– encodes PBP2a (low affinity PBP) • PBP2a is able to substitute for the activity of other inactivated PBP’s • Resulting peptidoglycan is structurally different but functional • mecR1-mecI – negative regulator of mecA transcription • β-lactamase genes – can down regulate mecA transcription

  45. Macrolides Resistance • Efflux mechanism (msrA) • Ribosomal alteration (ermA/ermC) • MLSB (macrolide-lincosamide-streptogramin B) resistance • MLSB inducible strains are resistant to erythromycin and susceptible to clindamycin. Further exposure to clindamycin induces MLSB resistance

  46. What to Do? • Looooooook for new antibiotics • Semi-synthetic antibiotics • Policy change

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