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上海长海医院 邹大进

上海长海医院 邹大进. 肠道在肥胖与糖尿病 治疗 中的作用. 研 究 背 景. 肠 - 胰岛素轴的发现. 胃肠激素的种类和作用. 基于肠道内分泌学的治疗. 应 用 前 景. 研究背景. 研究背景. Estimates of diabetes prevalence in world regions. 研究背景. 26.5 32.9 24%. 14.2 17.5 23%. 84.5 132.3 57%. 9.4 14.1 50%. 15.6 22.5 44%. 1.0 1.3 33%. World

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Presentation Transcript

  1. 上海长海医院 邹大进 肠道在肥胖与糖尿病治疗 中的作用

  2. 研 究 背 景 肠-胰岛素轴的发现 胃肠激素的种类和作用 基于肠道内分泌学的治疗 应 用 前 景

  3. 研究背景

  4. 研究背景 Estimates of diabetes prevalence in world regions

  5. 研究背景 26.5 32.9 24% 14.2 17.5 23% 84.5 132.357% 9.4 14.1 50% 15.6 22.5 44% 1.0 1.3 33% World 2000=151 million 2010=221 million Increase: 46%

  6. 2型糖尿病 胰岛素 抵抗 胰岛素 分泌缺陷 肥胖 研究背景

  7. 研究背景

  8. 研 究 背 景 肠-胰岛素轴的发现 胃肠激素的种类和作用 基于肠道内分泌学的治疗 应 用 前 景

  9. 肠-胰岛素轴的发现 • 二十世纪70年代——胆囊收缩素（CKK） • 1995年，Pories等——实施胃转流手术（GBP）治疗病态肥胖症后，糖尿病的治愈率高达80% Pories,et al.Ann Surg,1995,222(3):339-352.

  10. 维持血糖稳定 肠-胰岛素轴 • “在糖代谢方面，胃肠道是重要调节器官” • 吸收葡萄糖入血 • 分泌多种血糖调节激素 胆囊收缩素(cholecystokinin，CKK) 抑胃多肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP) 胰高血糖素样肽-1 (glucagons-like peptide-1，GLP-1) Ghrelin 肽YY（PYY） 。。。

  11. 研 究 背 景 肠-胰岛素轴的发现 胃肠激素的种类和作用 基于肠道内分泌学的治疗 应 用 前 景

  12. 抑制 胰高血糖素 分泌 抑制 胃排空 刺激葡萄糖 依赖性胰岛素 分泌 GLP-1 功能 增加 糖原、 脂肪 合成 作用于CNS产生饱腹感 GLP-1 • 由肠道L细胞分泌 • 具有多重功效 • 半衰期仅数分钟，在体内很快被二肽激肽酶（DPP-Ⅳ）降解而失活，并从肾脏清除

  13. GLP-1 • 刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌 • 促进胰岛素原合成 • 促进胰岛素基因表达 • 促进胰岛素释放 • 保护胰岛功能 • 诱导新生胰岛β细胞的生成 • 抑制β细胞凋亡 作用于CNS产生饱足感 增加糖原、脂肪合成

  14. GLP-1 • 改善胰岛素敏感性 • 增加肝细胞和骨骼肌的糖原合成 • 增加脂肪合成 • 抑制胰高血糖素分泌 • 继发性，可能通过激活α细胞上GLP-1受体 • 减少食物摄入 • 作用于CNS，激活弓状核、下丘脑室旁核、孤束核及小脑后肢（postrema）区域神经元，产生饱腹感 • 抑制胃排空 作用于CNS产生饱足感 增加糖原、脂肪合成

  15. GLP-1R+/+和GLP-1R -/-小鼠盐水或STZ注射后 胰岛细胞凋亡、血糖、血胰岛素变化 J Biol Chem. 2003 Jan 3;278(1):471-8.

  16. GLP-1受体激动剂能减少糖尿病小鼠的胰岛细胞凋亡GLP-1受体激动剂能减少糖尿病小鼠的胰岛细胞凋亡 J Biol Chem. 2003 Jan 3;278(1):471-8.

  17. GIP GIP • 抑胃多肽、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽 • 由十二指肠和空肠的K细胞分泌 • 血液中GIP浓度与饮食成份密切相关 葡萄糖 脂肪 氨基酸 高脂饮食会明显增加GIP的分泌 • 过剩营养导致肥胖的关键激素之一 作用于CNS产生饱足感 增加糖原、脂肪合成

  18. GIP • 与其七次跨膜的G蛋白偶联受体相结合 • 调节脂肪细胞的分化成熟 • 调控脂肪细胞的脂解及再酯化 • 增加脂蛋白酯酶（LPL）的合成、分泌及活性，从而促进甘油三酯的贮存 • 促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取 加速肥胖和胰岛素抵抗的形成 产生高胰岛素血症 作用于CNS产生饱足感 增加糖原、脂肪合成

  19. GIP 动物试验 • GIP受体基因敲除鼠 • GIP受体拮抗剂 • 减少小肠K细胞GIP分泌 有效抑制脂肪合成、 控制肥胖、减少体重增加 作用于CNS产生饱足感 增加糖原、脂肪合成

  20. Ghrelin • 由28个氨基酸组成，第三位丝氨酸残基乙酰化后成为活性形式 • 主要由胃底和近侧小肠分泌 • 目前惟一已知的具有外周活性的促食欲激素 ——“饥饿激素” 作用于CNS产生饱足感 增加糖原、脂肪合成

  21. Ghrelin • 增进食欲 • 增加下丘脑神经肽Y（NPY）的表达，产生定时的饥饿感和进食欲望 • 抑制胰岛素分泌 • 和其受体均在胰岛细胞有表达，旁分泌机制 • 拮抗胰岛素介导的细胞内糖代谢的信号机制，减少外周糖的利用 • 抑制能量消耗和脂肪分解 作用于CNS产生饱足感 增加糖原、脂肪合成 Karra E Cell. Endocrinol. doi:10.1016/j.mce.2009.06.010.

  22. PYY • 由36个氨基酸组成的多肽 • 与GLP-1储存在肠道L细胞内，餐后分泌入血 • 远端肠道中PYY浓度比近端高,以结肠直肠中最高。 • 存在PYY3-36和PYY1-36两种形式 • 目前大多数研究认为，在啮齿类、灵长类和人类中PYY3-36有减少食欲的作用 作用于CNS产生饱足感 增加糖原、脂肪合成

  23. PYY • 一般认为PYY3-36通过Y2受体发挥厌食作用 • 在Y2受体基因敲除小鼠中输注PYY3-36不影响小鼠食欲 • 大鼠中PYY3-36的厌食作用可被Y2受体拮抗剂所阻断 • 生理剂量的PYY3-36介导餐后饱食感 • 超生理剂量的血浆PYY3-36水平本身可以引起恶心及反胃等不适感觉 作用于CNS产生饱足感 增加糖原、脂肪合成

  24. PYY • 肥胖人群中PYY3-36水平降低，予PYY3-36后,患者摄食量明显减少,提示肥胖患者并不存在PYY抵抗状态 • 长期外周给予PYY3-36治疗，啮齿类动物在摄食量和体重均有明显下降 作用于CNS产生饱足感 增加糖原、脂肪合成

  25. 其他可调节摄食的激素 • 胰多肽（PP，pancreatic polypeptide） • 胰岛PP细胞生成,在进餐后释放入血 • 通过中枢作用减慢胃排空，减少摄食量 • 静注后24小时内摄食量均有下降 • 胃酸调节剂（Oxyntomodulin） • 与GLP-1相类似,也是胰升血糖素原基因的产物,进餐后释放入血 • 可能通过GLP-1受体发挥作用 • 减少摄食，增加能量消耗

  26. 胆汁酸 胆汁酸,多功能信号分子, 它的多种受体 ★ G蛋白偶连胆汁酸受体（TGR5）， ★细胞核法尼酯衍生物x受体(FXR)， 孕烷X受体 (PXR)， 结构性雄烷受体(CAR) 在调节脂质、糖代谢平衡和能量消耗中发挥协同作用 胆汁酸和受体及调控的信号途径已经成为肥胖、2型糖尿病治疗的新靶点。

  27. FXR FXR主要表达于肝脏、小肠组织，在心脏和脂肪组织中也有一定表达 活化的FXR通过调节不同转录因子的转录活性，从而在脂类代谢、肝糖异生、糖原合成、胰岛素敏感性中发挥作用

  28. FXR的作用 增强胰岛素合成和分泌：FXR-KLF11 (Kruppel like factors)信号途径有重要作用 • 增强肝和胰腺摄取葡萄糖：增加Akt的磷酸化作用和葡萄糖转运蛋白GLUT2易位到胞膜 • 抑制糖异生基因

  29. FXR的作用 调节脂肪细胞的分化和功能 • FXR兴奋PPARγ信号通路 • FXR抑制Wnt /β-catenin信号通路

  30. TGR-5 TGR5主要表达在棕色脂肪组织和骨骼肌中 通过TGR5，胆汁酸能够刺激小肠中GLP-1的分泌，刺激棕色脂肪组织和骨骼肌中的能量消耗

  31. TGR-5的作用 促进肠内分泌细胞释放GLP-1 • 与线粒体氧化磷酸化和随之ATP/ADP比值变化引起KATP/Cav通道开放和关闭有关 • G蛋白偶连受体中的GPR40，GPR119和GPR120与TGR5一起调节肠道GLP-1释放

  32. TGR-5的作用 促进棕色脂肪和肌肉中的能量消耗 • 依赖胆汁酸-TGR5-cAMP-2型脱碘酸酶（D2）的信号转导通路 • 胆汁酸成为联系进食与能量代谢的重要信号

  33. 肠道菌群失调 肠道栖息着大约1014数量级的微生物，主要由细菌组成，菌株种类有40000种以上，其中大部分不可培养 数量庞大的肠道菌群和宿主形成一个超级生物体，相互作用，生态共享，影响着人体的生理代谢，并为宿主提供不具备的酶和生化代谢通路 肠道菌群失调与宿主消化、营养、代谢、免疫防御等方面密切相关

  34. 研 究 背 景 肠-胰岛素轴的发现 胃肠激素的种类和作用 基于肠道内分泌学的治疗 应 用 前 景

  35. 内科治疗 外科治疗 基于肠道内分泌学的治疗

  36. 可调节胃束带术、 袖状胃切除术等 限制型 胃转流术、胆胰分流术、 十二指肠转位术等 吸收 不良型 外科手术治疗 Mutch DM,Fuhrmann.PLoS One,2009,4(11):e7905.

  37. 外科手术治疗 • Ferchak等：前瞻性对照研究，合并肥胖症的2型糖尿病患者进行胃转流术后，不需要降糖药物并能长期保持血糖正常的例数明显高于非手术组，与糖尿病相关的并发症发生率和病死率大大降低 • Dixon等：随机对照研究，手术组两年后平均BMI下降程度和糖尿病缓解率均大于传统治疗组 • Lee等：随访腹腔镜下胃转流术者，合并2型糖尿病或空腹血糖受损者术后1年体重平均下降32.1%，89%以上的患者血糖恢复正常，且平稳保持5年

  38. 外科手术治疗 • 国内最早于2004年展开此类课题研究 • 2009年开展胃转流手术对伴有肥胖的2型糖尿病的临床治疗 • 目前全国已有万余例患者实施手术，糖尿病治愈率达92.6% 以上

  39. 外科手术治疗 • 前肠假说——Rubino等：由于消化路径的改变，减少了食物对十二指肠和近端空肠上皮细胞的刺激，使得“胰岛素抵抗因子”如GIP等的释放减少，从而降低其刺激胰岛细胞分泌过量胰岛素的功能，减轻胰岛素抵抗。 • 后肠假说——Cummings等：未经充分消化吸收的食物提前到达末端回肠，刺激L细胞分泌GLP-1和PYY，从而抑制食欲、胃排空和胃肠蠕动，降低血糖 Efthimia Karra.Trends in Endocrinology and Metabolism,2010,21:337–344

  40. GBP术后肥胖和T2DM缓解机制 • 餐后GLP-1 水平均 OBES SURG （2009）19：217-229

  41. 研 究 背 景 肠-胰岛素轴的发现 胃肠激素的种类和作用 基于肠道内分泌学的治疗 应 用 前 景

  42. 应用前景 • 针对激素不同作用，开发新型药物 • GLP-1 受体激动剂，DPP-IV抑制剂 • GIP：阻断或削弱其生物活性，干扰GIP/GIPR信号 通路 • Ghrelin：抑制分泌，降低食欲 • PYY：增加剂量水平 • 胰多肽：长效食欲抑制剂 • 胃酸调节剂：减少摄食增加能耗，其多肽类似物可能在肥胖治疗领域更有前景

  43. 胃电刺激 胃电刺激能有效地减少食物摄入和减轻体重，改善血糖 长脉冲电刺激、短脉冲电刺激及串脉冲电刺激。长脉冲电刺激频率接近胃慢波生理频率，短脉冲电刺激频率常数倍于胃慢波生理频率 研究已表明胃电刺激是治疗肥胖、胃动力障碍性疾病的一种新的、有效的方法，但其临床效果需要更多研究来证实。由于个体对电刺激的敏感性差异较大，电刺激参数的选择必须个体化，因此，需要反馈调节系统用来确定最佳治疗参数

  44. 胃电刺激 2009年，欧洲一个前瞻性多中心开放性研究中，纳入13个口服抗糖尿病药物但血糖控制不佳（HbA1c范围7.3-9.5％）的肥胖性2型糖尿病患者（体重指数37.2kg/m2），腹腔镜下植入胃刺激装置系统。治疗3个月后，HbA1c从8.0%降到6.9％，而空腹血糖从175mg/dL降到127mg/dl，体重从104.4kg降到99.7kg，腰围从122.3cm降到117.0cm(上述P值均<0.01) 研究结果表明，胃电刺激可以改善血糖水平并中等程度降低体重，体重减轻仅对HbA1c下降产生小部分作用，胃电刺激装置降糖作用主要不是由于体重减轻

  45. 胃电刺激的作用 • 长脉冲GES能够改变胃慢波频率、抑制胃窦收缩、延缓胃排空、降低胃张力从而减轻体重 • 海马胃扩张反应性神经元兴奋 • 海马一氧化氮合酶(nNOS)免疫反应阳性神经元表达减少 • 海马胆囊收缩素（CCK）表达增加

  46. 肠道菌群调节 肥胖人群硬壁菌／拟杆菌比例经过低热量或者低碳水化合物的饮食疗法后下降 双歧杆菌能减少血LPS浓度及炎症因子的水平，增强粘膜屏障的作用，明显地改善高脂饮食大鼠的糖耐量异常、胰岛素分泌。如果高脂饮食的小鼠同时服用抗生素，由于抗生素对肠道菌群的作用，减少了炎症因子水平，避免了代谢性失调症状如脂肪组织发炎、巨噬细胞浸润、氧化应激等 支持肠道微生物处理的数据有限，我们目前针对肠道菌群进行的调整是外源性加入益生元、有益菌种、抗生素，但其长期应用是否能够达到我们所预期的效果还需进一步的证实，而这种外源性干预对肠道原有菌群的影响以及对机体的影响还需要研究

  47. 应用前景 • 针对激素生理特点，研制合适剂型 • 团注 • 鼻吸入 • 适合口服的小分子类似物 • 减少给药频次的治疗性疫苗

  48. 总 结 • 人类在长期与饥饿斗争中形成了复杂的能量平衡调节系统，其能量摄取和存贮能力远远大于能量消耗，在物质极大丰富的今天使人类陷入困扰 • 肠道激素的发现和研究，为肥胖和糖尿病这两大代谢性疾病的靶向治疗开辟了新途径，基于肠道神经内分泌功能的治疗具有副作用少、抗药性小等诸多优势 • 在今后的舞台上将发挥越来越重要的作用

  49. Thank You !

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