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临床常见的抗凝问题

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临床常见的抗凝问题. 杜于茜 2008.5. 血栓性疾病的流行病学特点. 广泛存在,涉及临床所有科室 病情进展快,危险性大,不及时处理致死、致残率高 早期识别和干预治疗效果好. 临床常见的血栓高危病人. 冠心病、高血压、糖尿病、高血脂、吸烟、高龄 长期卧床、制动 大手术后、骨折、创伤 恶性肿瘤 产妇、口服避孕药 肾病综合征. 冠心病抗凝. 抗血小板贯穿冠心病治疗的始终 急性冠脉综合征需要抗凝治疗 药物支架植入后阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板,后者至少应用 1 年

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血栓性疾病的流行病学特点
  • 广泛存在,涉及临床所有科室
  • 病情进展快,危险性大,不及时处理致死、致残率高
  • 早期识别和干预治疗效果好
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临床常见的血栓高危病人
  • 冠心病、高血压、糖尿病、高血脂、吸烟、高龄
  • 长期卧床、制动
  • 大手术后、骨折、创伤
  • 恶性肿瘤
  • 产妇、口服避孕药
  • 肾病综合征
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抗血小板贯穿冠心病治疗的始终
  • 急性冠脉综合征需要抗凝治疗
  • 药物支架植入后阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板,后者至少应用1年
  • 急性ST段抬高性心梗目前主张发病3小时溶栓,视病情进展可延致6-12小时。主张有PCI能力的医院首选PCI
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出现症状3小时内溶栓
  • 病变范围广泛和CT明显可见低密度影的病人,建议不进行溶栓治疗
  • 对于急性缺血性卒中,提议不要使用全剂量抗凝治疗
  • 对于不能接受溶栓治疗的缺血性卒中病人,建议早期进行阿司匹林治疗,剂量为160~325 mg/d
  • 在卒中发作后48小时内就要开始阿司匹林治疗,可以安全地联用小剂量皮下注射肝素来预防DVT。
  • 对于对阿司匹林过敏的病人,建议使用氯吡格雷
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心源性栓子所致脑缺血事件的预防
  • 房颤是心源性栓塞的最常见原因,在所有心源性栓塞中占50%。
  • 有房颤基础病的卒中病人:抗凝
  • 对于最近有过一次卒中或TIA的房颤病人,建议长期口服抗凝治疗(目标INR为 2.5;范围2.0~3.0)(建议级别:1A)。
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房颤致栓的危险分层 2006
  • 高危因素:

缺血性脑卒中; TIA; 或体循环血栓栓塞史;

二尖瓣狭窄; 人工瓣膜

  • 中危因素:

年龄≥75岁; 高血压; 心力衰竭,EF ≤35% ; 糖尿病

  • 低危因素:

女性 ; 65≤年龄< 74岁; 冠心病; 甲状腺功能亢进

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危险因素指导的抗凝药物选择
  • 高危患者:均应首选华法令,保持 INR 值 2~3,有药物禁忌或为病人拒绝应用可改为阿斯匹林。
  • 曾有试验将华法令剂量减少到 INR 值 1. 5 ,同时合用阿斯匹林,结果与安慰剂比较无统计学益处。
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危险因素指导的抗凝药物选择
  • 中危患者:应接受华法令治疗。若不能接受华法令可考虑阿斯匹林,但需严密随诊是否出现新的危险因素。
  • 低危患者:房颤患者< 65 岁,无危险因素应该使用阿斯匹林。
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危险因素指导的抗凝药物选择
  • 长期口服华法令是防治 NVAF 血栓栓塞的主要药物,阿斯匹林有中度预防作用。

华法令降低卒中率相对危险 68 %

阿斯匹林降低卒中率相对危险21 %

相差 40 % ~ 50 %

  • 阿斯匹林的剂量国外推荐每天75(81)-- 325 mg,国内尚无公认的最佳剂量。
  • 其他抗凝药物 (如氯吡格雷) 可行性尚缺乏足够的循证医学资料。
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VTE的干预策略
  • 识别高危患者
  • 预防性抗凝
  • 静脉血栓栓塞的治疗
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静脉血栓栓塞的预防

一般建议

  • 机械性预防主要用于
    • 高出血危险的患者(证据级别:1C+)
    • 抗凝为基础的预防治疗的辅助(证据级别:2A)
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静脉血栓栓塞的预防

一般建议

  • 不建议单独使用阿司匹林用于任何患 者群体VTE的预防(证据级别:1A)
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低危患者

  • 患者群:
    • 内科:无活动障碍, 住院时间短
    • 外科:手术时间< 30 min, 可以活动,

无其他危险因素

  • 推荐的预防措施:
    • 无特殊预防治疗
    • 活动
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中危患者

  • 患者群: 内科:卧床/病重

外科: 大型普外手术、 泌尿及妇科手术

  • 证据证明: LDH ~ LMWH
  • 可供选择的抗凝方法: LDH
  • LMWH
  • 治疗开始:越快越好
  • 治疗时间:出院 (而不是“可以活动”)
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高危患者

  • 患者群:接受大型骨科手术的患者 (THR, TKA, HFS)
  • 证据证明:
    • 静脉造影:戊糖戊聚糖钠 (fondaparinux) > LMWH > OVKA
    • 临床: LMWH ~ OVKA
  • 可供选择的抗凝药物:LMWH
  • fondaparinux
  • OVKA (INR 2-3)
  • 治疗开始:术后 (若HFS延迟进行,术前即开始预防)
  • 抗凝时间: > 10 天 (2-4 周)
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癌症患者的VTE预防

  • 建议接受外科手术的癌症患者,采取与其当前危险状态相匹配的预防性抗栓治疗(1A,)
  • 由于急性疾病而卧床的癌症住院患者,建议采取与其当前的危险状态相适宜的预防性抗栓治疗(1A,参照相关内科患者处理的相关建议)
  • 对于长期置入中心静脉导管(CVCs)的癌症患者,建议无需常规预防血栓形成(2B ).特别建议不使用LMWH(2B),并反对使用固定计量的华发林(1B)
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内科患者的VTE预防

  • 下列患者建议采取预防措施:
    • 住院的急性重症患者
    • 有充血性心力衰竭或严重呼吸道疾病
    • 卧床+一种或多种危险因素(癌症、既往VTE病史、脓毒病、急性神经系统疾病或炎症性肠病)
  • 建议预防性应用:
    • 低剂量UHF(证据级别:1A)
    • LMWH(证据级别:1A)
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长途旅行血栓栓塞预防

  • 飞行超过时间6小时,无论有无VTE危险,应该注意避免下肢和腰部的紧身衣物,避免脱水,并且经常进行腓肠肌伸缩
  • 有VTE危险者应该考虑分级加压袜或行程前应用一剂LMWH 或 fondaparinux
  • 不建议应用阿司匹林作为旅行相关VTE的预防
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静脉血栓栓塞治疗

  • 高度怀疑DVT患者,等待诊断性试验结果同时开始抗凝治疗(证据级别:1C+)
  • 急性DVT患者,门诊患者如果可能,皮下注射LMWH每日1次或2次优于UFH;住院患者如需要也可采取相同措施
  • 治疗首日采用华法林联合LMWH或UFH,当INR稳定并且>2.0时,停止肝素(证据级别:1A)
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静脉血栓栓塞治疗

  • 应用LMWH治疗的急性DVT患者,不推荐常规监测抗Xa因子水平(证据级别:1A)
  • 严重肾功能衰竭患者,静脉UFH优于LMWH(证据级别:2C)
  • DVT患者,不推荐常规应用静脉溶栓(证据级别:1A)
  • 对于大多数DVT患者,不推荐在抗凝基础上常规使用腔静脉滤器(证据级别:1A)
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静脉血栓栓塞治疗

  • 存在暂时可逆危险因素的首发DVT,推荐长期华法林(3月),优于短期治疗(证据级别:1A)
  • 首次发生的特发DVT,推荐使用华法林至少6-12个月(证据级别:1A)
  • 首次发生特发性DVT,可考虑无限期抗凝(证据级别:2A)
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静脉血栓栓塞治疗

  • 调整华法林剂量使INR维持于2.5(范围,2.0~3.0)(证据级别:1A)
  • 不推荐高强度华法林抗凝(INR,3.1~4.0)
  • 不推荐INR低于2.0~3.0的低强度华法林治疗(INR,1.5~1.9)(证据级别:1C)
  • 接受无限期抗凝患者,应定期评价继续治疗带来的风险/获益(证据级别:1C)
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静脉血栓栓塞治疗

  • DVT患者能耐受的情况下尽早离床活动(证据级别:1B)
  • DVT发作后2年内,建议使用弹力加压袜,踝部压力达到30~40mmHg

(证据级别:1A)

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癌症患者血栓栓塞的治疗

  • 对于大多数DVT合并癌症的患者,建议使用LMWH治疗至少3-6个月(1A)
    • 在随机临床试验中确切证实长期治疗有效的LMWH是达肝素,先以200IU/kg体重,每天一次,治疗一个月,随后减至150IU/kg或Tinzaparin 175IU/kg,皮下注射,每天一次。
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临床征象与诊断
  • 症状:表现多样(症状、轻重不一),缺乏特异性
    • 呼吸困难及气促(80%-90%)
    • 胸痛:胸膜炎性胸痛(40%-70%)

心绞痛样疼痛(4%-12%)

    • 晕厥(11%-20%)
    • 烦躁不安、惊恐、濒死感(55%)
    • 咯血(11%-30%)
    • 咳嗽(20%-37%)
    • 心悸(10%—18%)

-“肺梗死三联征”(呼吸困难、胸痛及咯血)不足30%

slide33
临床征象与诊断
  • 体征
    • 呼吸急促(70%)
    • 心动过速(30%-40%)
    • 血压变化,重者可出现血压下降、休克
    • 发热(43%)
    • 颈静脉充盈或异常搏动(12%)
    • 哮鸣音(5%),细湿罗音(18%—51%)
    • 呼吸音减低
    • 胸腔积液的相应体征(24%—30%)
    • P2亢进,三尖瓣区收缩期杂音
slide34
PTE的临床表现分型

临床征象与诊断

  • “不能解释”的呼吸困难型
  • 急性肺原性心脏病型
  • 猝死型
  • 肺梗死型
  • 慢性栓塞性肺动脉高压型
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临床征象与诊断
  • 疑诊PTE者,注意其DVT的症状、体征
    • 患肢肿胀、周径增粗、疼痛或压痛

——注意测量双侧大小腿周径

    • 浅静脉扩张
    • 皮肤色素沉着
    • 行走后患肢易疲劳或肿胀加重
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临床征象与诊断
  • 动脉血气分析
  • 心电图
  • 胸部X线平片
  • 超声心动图
  • 血浆D - 二聚体(D-dimer):排除价值
  • 核素肺通气/灌注扫描
  • 螺旋/电子束CTPA
  • 磁共振成像(MRPA)
  • 肺动脉造影(PAA)

确诊方法

ecg s i q iii t iii rbbb
ECG 示SIQIIITIII RBBB

I导

II导

III导

slide39
直接征象

右心房室血栓、肺动脉主干及其左右分支栓塞

间接征象

右心室扩大,右心室运动减弱,心室间隔左移,左心室腔径变小,呈D形;肺动脉增宽,肺动脉高压;三尖瓣反流

在提示诊断或除外其他心血管疾病方面有重要价值

心超
slide40
D-二聚体
  • 是交联纤维蛋白在纤溶系统作用下产生的可溶性降减产物,为一特异性的纤溶过程标记物.
  • 敏感性:92~100%
  • 特异性:40~43%
  • ELISA法是较可靠的检测方法
  • 含量<500ug/L,可基本排除急性PTE
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核素肺通气/灌注扫描
  • 安全、无创及有价值的PTE诊断方法.
  • 肺灌注显像的典型所见是呈肺段分布的灌注缺损,不呈肺段性分布者诊断价值受限.
  • 肺灌注扫描异常,肺通气扫描正常,即灌注/通气扫描不匹配是诊断PTE的有力证据,可靠性在90%左右.
  • 对中央型PTE诊断价值不如螺旋CT,对周围型PTE(段以下PTE)有一定优势.
slide42
核素肺通气/灌注扫描
  • 典型征象是呈肺段分布的肺灌注缺损,并与通气显像不匹配。
  • 一般可将扫描结果分为三类:(1)高度可能:其征象为至少一个或更多叶段的局部灌注缺损而该部位通气良好或X线胸片无异常;(2)正常或接近正常;(3)非诊断性异常:其征象介于高度可能与正常之间。
ct ct
螺旋CT或电子束CT造影
  • 其最大优点是无创,诊断率高,对急诊PTE尤为有价值,CT可以很好地鉴别出胸肺疾病对PTE诊断带来的影响.
  • 对指导治疗(急性PTE溶栓治疗,慢性中央型PTE手术治疗)及评价治疗效果是可靠的诊断方法,目前已取代肺动脉造影,可作为一线检查方法.)
slide44
CTA:

左肺动脉干内的血栓向舌叶延伸

ct ct1
螺旋CT或电子束CT造影
  • 能发现段以上肺血管内栓子.是肺栓塞确诊手段之一.
  • 直接征象:肺动脉的低密度充盈缺损(敏感性53~89%,特异性78~100%)
  • 间接征象:肺野碶形密度最高影,条带状高密度区或盘状肺不张等
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MRI
  • 对段以上肺动脉栓子诊断的敏感性和特异性均高
  • 避免注射碘造影剂
  • 潜在识别新旧血栓的能力
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肺动脉造影
  • 敏感性:98%
  • 特异性:95~98%
  • 发生致命并发症:0.1%
  • 发送严重并发症:1.5%
  • 目前确诊手段
    • 血管内充盈缺损
    • 血管截断征
    • 节段性血流减少或血管缺乏
    • 肺灌注减少
    • 动脉充盈时间延长,静脉排空延迟
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临床征象与诊断
  • DVT的辅助检查——与PTE检查同时进行
    • 静脉超声检查
    • CTV
    • MRV
    • 肢体阻抗容积图(IPG)
    • 放射性核素静脉造影
    • X-线静脉造影
slide49
诊断方案
  • 根据临床情况疑诊PTE
    • 危险因素、临床;ECG、X线胸片、ABG
    • D-Dimer检测
    • 超声检查:心脏,下肢静脉
  • 对疑诊病例合理安排进行确诊检查
    • 核素V/Q;SCTPA/EBCTPA;MRPA;PAA
  • 寻找PTE-DVT的成因和危险因素(求因)
slide50
急性PTE的临床诊断分型
  • 大面积PTE(massive PTE)

病理生理标准:SBP<90mmHg 或 较平时下降≥40mmHg,

持续时间>15min。 排除其它致血压下降原因。

解剖学标准: 血栓阻塞≥2个肺叶 或 ≥7个肺段

  • 非大面积PTE(non-massive PTE)
    • 次大面积PTE(submassive PTE)
  • 超声心动图标准:右室壁运动幅度<5mm,RV径/LV径>0.6
      • 出现右心衰竭表现:颈V充盈,肝大,外周与中心静脉压↑
slide51
关于PTE诊断的“灰区”

— 何为PTE诊断的“灰区”(gray zone)

- 临床高度怀疑

- 缺乏确诊依据

— 处理原则

- “宁信其有,勿信其无”

- 没有禁忌证,就是抗凝的适应证

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高危因素

心电图/X线胸片

动脉血气分析

症状,体征

下 肢 DVT检 查

超声心动图

D-二聚体测定

诊 断 性 结 论

肺灌注/通气显像

<500µg/L排

除急性PTE

高度可能PTE

低,中度可能PTE

正 常

PTE 治 疗

增 强 CT/MRI

排除PTE

诊 断 性 结 论

肺 动 脉 造 影

正 常

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急性肺栓塞治疗

全身和局部溶栓

  • 大多数PE患者,不要使用全身溶栓治疗

(证据级别:1A)

  • 对于血流动力学不稳定者,建议使用溶栓治疗

(证据级别:2B)

  • 建议不要使用经导管局部溶栓治疗

(证据级别:1C)

  • 接受溶栓药物的PE患者,短期使用静滴溶栓优于长时间静滴(证据级别:2C)
slide54
急性PTE的治疗——溶栓
  • 溶栓治疗
    • 适应证:大面积PTE; 次大面积PTE±循环衰竭
    • 溶栓时间窗:14天,30天
    • 并发症的预防和处理:出血,过敏,复栓
    • 禁忌证:

绝对禁忌证:活动性内出血,2月内自发颅内出血

相对禁忌证:2周内大手术,15天内严重创伤,…

slide55
急性肺栓塞治疗

导管抽吸或粉碎术

  • 大多数PE患者,不推荐(证据级别:1C)。
  • 适用:某些不能接受溶栓治疗病情严重的患者,或病情严重没有充分时间进行静脉溶栓治疗的患者(证据级别:2C)。

肺动脉血栓切除术

  • 大多数PE患者,不推荐(证据级别:1C)。
  • 适用:某些不能接受溶栓治疗病情严重的患者,或病情严重没有充分时间进行静脉溶栓治疗的患者(证据级别:2C)。

腔静脉阻断-腔静脉滤器

  • 适用:存在抗凝治疗禁忌证或并发症的患者,以及充分抗凝治疗血栓再发者(证据级别:2C)。
slide57
术前停止抗凝治疗,若INR<2.5可作手术
  • 若有出血的风险,术前停用抗凝剂3 天或用维生素K逆转抗凝作用
  • 用止血环酸漱口而不必改变抗凝剂的用量,即可预防拔牙时的出血
  • 大手术,术前停用口服抗凝剂至少3天,在INR<2.0,可使用肝素,若为低危险性,术前低分子肝素皮下注射;心脏金属瓣等高危险,术前一旦INR<3.0,应以肝素连续应用
  • 术后一般开始进食即口服抗凝药
  • 特定类型的手术,如神经外科手术,一定阶段可停用抗凝药物
slide59
妊娠前3个月和分娩前2~3周肝素替代华法令
  • 心脏机械瓣修复术的患者,肝素不能预防其妊娠期 的血栓栓塞
slide61

抗凝治疗的发展

PAST

  • FIRST STEP

肝素与安慰剂对照的比较

  • SECOND STEP

LMWH 预防血栓栓塞性疾病

LMWH 治疗血栓栓塞性疾病

  • THIRD STEP

新型抗栓制剂

-口服/皮下给药

- 无需监测

- 疗效/安全性更加优化

- 非动物源性

- 无实验室检测误差

PRESENT

FUTURE?

slide62
临床应用的抗凝药
  • 肝素:逐渐被LMWH替代;但在肾功能不全、需要快速起效等特殊情况下优于LMWH;可用APTT监测;出现出血并发症,可用鱼精蛋白对抗
  • LMWH:具有抗凝疗效确切;出血风险小;不需监测
  • 华发林:口服抗凝药;需监测PT,INR
slide63
口服抗凝剂应用指南-英国血液学标准委员会血栓与止血分会2004年第三版口服抗凝剂应用指南-英国血液学标准委员会血栓与止血分会2004年第三版
  • 口服抗凝剂适应症
  • 首次肺栓塞或近端静脉血栓形成;INR2.5,6个月
  • 没有持续危险因素存在的非外科患者小腿静脉血栓形成; INR2.5,3个月
  • 没有持续危险因素存在的外科患者小腿静脉血栓形成; INR2.5,6周
  • 华法令停用后复发,继续应用,INR2.5
  • 华法令治疗中复发,强化用药,INR3.5,或更换抗凝剂
  • 癌症,易栓症等易导致复发的危险因子存在,持续性抗凝
slide64
抗凝药物靶剂量
  • 凝血酶原国际标准化比值 ( INR) 调整华法令剂量
  • 国外大量资料认为 INR 值在 2~3可获得最佳抗凝效果,而颅内出血率减少到最低
  • 有建议我国病人 INR 值以1.8~2.2为好
slide65
抗凝药物的出血并发症
  • 重要出血:颅内出血、内脏大出血或需要输血处理者
  • 影响出血主要两个因素:

华法令强度 INR

患者年龄 ≥75 岁; 65~75 岁; < 65 岁

  • 影响出血其它因素:

抗凝药物与抗血小板药物或非甾体类抗炎药合用

严重的肾脏或肝脏疾病、胃肠道出血史

脑血管或周围血管疾病、饮酒及外伤和贫血

slide66
抗凝治疗--缺血卒中及颅内出血

20

15

缺血卒中

颅内出血

10

Odds ratio

5

1

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

6.0

7.0

8.0

International Normalized Ratio

国际标准化比值

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INR 过高的措施
  • 华法林减量或停药
  • 摄入维生素 K(口服 或 静脉)
  • 输入凝血酶原复合物 或 新鲜血浆
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INR >5.0 治疗方案取决于INR值及出血是否严重
  • INR >8.0 而没有出血或出血不严重,停服抗凝药至INR<5.0;若有出血的危险因素(年龄>70岁;既往有出血并发症;鼻出血等)VitK。
  • 严重出血:静注Vitk1(5-10mg )甚至 20mg,可重复应用和新鲜血浆或凝血酶原复合物。
  • Vitk1使用后6~8小时INR明显下降,24小时回到原来水平
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非甾体类抗炎药物的应用
  • 抑制环氧化酶(COX)的活性
  • COX有两类: COX1, COX2
  • 阿司匹林非选择性抑制COX,减少COX1依赖的TXA2生成,有效治疗动脉血栓。
  • NSAIDS,尤其选择性COX2抑制剂,致栓、加重心衰、高血压、影响肾脏和丧失心肌保护作用等。
  • FDA建议,服用低剂量阿司匹林和吲哚布芬400mg的患者,应在阿司匹林后至少30分钟后服用吲哚布芬,或阿司匹林服用前3小时以避免可能的相互作用。
  • NSAIDS:塞来昔布(西乐葆)、吲哚布芬(消炎痛、芬必得、美林)、双氯芬酸(英太青)
  • 对乙酰氨基酚(COX2抑制剂,COX3?)
slide71
总结
  • 识别高危病人和高危状态
  • 对高危病人进行危险分层,有效的抗凝预防和治疗
  • 避免医源性致栓
  • 高危病人抗凝的长期性和监测