Physiopathologie et prise en charge de la Prééclampsie N. Berkane, S. Uzan Hopital Tenon, AP-HP Paris 20ème

1. Physiopathologie et prise en charge de la PrééclampsieN. Berkane, S. UzanHopital Tenon, AP-HPParis 20ème

2. Physiologie normale de la grossesse • Débit cardiaque (DC) et fréquence cardiaque • Pression artérielle (DC et résist. périph. Totales ) Résistances est liée à un Equilibre entre: • Substances vasodilatatrices synthétisées par la mère et par le placenta, • Activation du système rénine-angiotensine • Etat réfractaire aux hormones pressives.

3. MATERNELS HTA maligne Hellp Syndrome CIVD +++ OAP Eclampsie Ins Rénale Aigue Hémorragie de la délivrance FŒTAUX RCIU SF chronique SF Aigue MFIU DC Néonatal Séquelles La prééclampsieRISQUES • HRP

4. La prééclampsieDéfinition HTA Protéinurie > 0,3 g/l ou > 0,5 g/24h Hyperuricémie Transaminases élevées Thrombopénie RCIU

5. La prééclampsie maladie des hypothèses * Maladie humaine *Etiologies multiples (??) *Le traitement : l ’accouchement

6. Facteurs de risque • Ethnie • ATCD de syndrome vasculogravidique • Surpoids • HTA labile, Diabète, Hypercholestérolémie • Age maternel avancé • Primiparité/Primipaternité, nouveau partenaire, IAC • Grossesses multiples • Anomalies de l’œuf (malformation, chrom.…) --------------------------------------------------------------- • Nephropathies Connectivites • AMP Thrombophilie • ATCD Familiaux Altitude, stress, travail • Infection urinaire!!!…

7. Facteurs Protecteurs  Exposition prolongée au sperme  Tabac: Effets protecteurs ! ?

8. 1 Implantation normale 1 Apposition 2 Pénétration 3 Migration des cellules trophoblastiques(extra-villeux) 4 Colonisation des artères endométriales 5 Colonisation des artères myométriales

9. 1

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20. Cellules trophoblastiques TA  Croissance foetale Ischémie placentaire HTA, Prééclampsie RCIU Artères spiralées

23. Transvaginal Doppler Ultrasound of the Uteroplacental Circulation in the early prediction of Pre Eclampsia and IUGR K.Harrington ,..,S.Campbell BJOG 1997;104, 674-681 Transvaginal Doppler patients,12 to 16 w Bilateral Notch >>> RR PE: 22 (6 - 73) RR SGA: 9 (4 - 19) RR Premat Deliv : 2.4 ( 1.2 - 4.7)

24. Implantation pathologique *Ischémie placentaire *Infarctus placentaire, nécrose focale et dépôts de fibrine *Athérose aigüe

25. Conséquences de l’ischémie utéro-placentaire *Génération de radicaux libres *Apoptose *Production de facteurs type VEGFr (sFlt-1) *Déséquilibre des synthèses de Pg *Atteinte des cellules endothéliales *Hyperlipidémie

26. DNA microarrays detect the expression of apoptosis-related genes in preeclamptic placentas. Pang ZJ, Xing FQ. J Perinat Med. 2004, 25-30. The change in expression of cell apoptosis-related genes in placentas might be involved in the pathogenesis of preeclampsia, while the activation of the immune system might be one cause of this change.

27. Conséquences de l’ischémie utéro-placentaire *Génération de radicaux libres *Apoptose *Production de facteurs type VEGFr: sFlt-1 *Déséquilibre des synthèses de Pg *Atteinte des cellules endothéliales *Hyperlipidémie

28. Intérêt Majeur+++

29. VEGF, PlGF • sFlt1 • soluble form of • VEGF receptor • sEndoglin • Soluble form of TGF1 et 3

30. Famille des VEGF Nombreux ligands (VEGF A-E, PlGF, virus) Flt1 Flk1 SURVIE Proliferation Migration

31. La fixation du VEGF et/ou du TGFβ1 sur son récepteur endothélial entraîne (nt) Une Production de NO et de Prostacycline

32. La fixation sFlt1/VEGF, Ou sEng/TGFβ1 Empêche la production de NO et de Prostacycline

33. Physiopathologie de la PE Adapté depuis Luttun A (JCI 2003) et Davison JM (JASN 2004) avec permission Hypertension et Proteinurie

34. Comparison of gene profile expression in normal and preeclamptic placenta (Affymetrix microarray chip) Preeclampsia: Overexpression of soluble form of VEGF receptor (sFLT-1) Maynard S, J Clin Invest 2003

35. Maynard SE,et al JCI, 2003;111:649-58.

36. Maynard SE,et al JCI, 2003;111:649-58.

37. Recombinant adenovirus coding for sFlt1 induce a preeclampsia-like syndrome - hypertension, proteinuria and endotheliosis - in pregnant rats. Maynard SE, J Clin Invest 2003; 111: 649-58 n PAM (mmHg) Albumine/Créat Enceinte contrôle 5 75 ± 11 62 ± 21 sFlt1 4 109 ± 19 6923 ± 658 Non enceinte contrôle 5 89 ± 6 138 ± 78 sFlt1 6 118 ± 13 12947 ± 2776

38. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, et al NEJM 2004 Une augmentation du sFlt-1 plasmatique et une réduction du taux de PlGF prédit la survenue d’une PE. L’augmentation survient avant les signes cliniques Hertig A, Berkane N. Lefevre G. et al Le taux élevé de sFlt-1 sérique est un marqueur précoce de PE.Clin Chem. 2004

39. Levine RJ, N Engl J Med, Feb 12, 2004

40. Hertig et al, Clin Chem 2004; 50: 1702-3 71 pregnant women followed prospectively at Tenon (40) ou à Bern (31) entre 1996 et 2001 23 women /71: successive retrieval (93 samples) along the pregnancy * 9 normal pregnancies * 8 preeclampsia (mild 7/8; severe 1/8) * 6 isolated hypertension (chronique hypertension 4/6; gestational hypertension 2/6) 6 HT 9 NP 8 PE

41. Hertig et al, Clin Chem 2004; 50: 1702-3 * p<0,05 vs PE Results At delivery 25/28 WG Le sFlt1 sérique maternelle augmente 11.2 semaines avant les signes cliniques de PE

42. Valeur prédictive de la concentration maternelle de sFlt1 sFlt1 cut off value of 957 ng/l Entre 25 et 28 SA 100% specificité 80% sensibilité [95%CI 28,8% - 96,7%] 957 Hertig et al, Clin Chem 2004; 50: 1702-3

43. Podocyte VEGF Glomerular basal membrane VEGF-R Endothelial cells

44. Un excés de sFlt1 induit le syndrome rénal pendant une PE: Perméabilité endothéliale et diminution de la néphrine Kalluri R, J Biol Chem 2003

45. Essai clinique (Phase II) chez des hommes avec cancer colorectal : 5FU +/- bevacizumab (Ac neutralisant le VEGF) - Diminution de la progression tumorale - Augmentation de la médiane de la courbe de survie « HTA et Protéinurie » (19 patients / 68) (17 patients / 68) Kabbinavar F, J Clin Oncol, 2003

46. L’augmentation du sFlt1 est non spécifique de la PE Holger S, N Engl J Med 2004

47. Levine RJ et al. Urinary placental growth factor and risk of preeclampsia. JAMA 2005, 293 : 77-85. • Grossesses normales: Le PlGF urinaire augmente avec un pic entre 29 et 32 SA • Prééclampsie taux diminué entre 25 et 28 SA • 32 pg/mL (P) vs 234 pg/mL (C) à terme égal(P<.001).5 semaines avant • Risque de PE avant 37 SA si PlGF entre 21 et 32 SA<118 pg/mL Vs autre quartile: 22.5 (95% CI, 7.4-67.8).

48. Moyenne urinaire du PlGF de 21 à 32 SA en fonction de la présence et de la sévérité d’une PE Levine, R. J. et al. JAMA 2005;293:77-85.

49. L’expression de sFlt1 est induite par l’HYPOXIE Cytotrophoblasts up-regulate soluble fms-like tyrosine kinase-1 expression under reduced oxygen: an implication for the placental vascular development and the pathophysiology of preeclampsia. Nagamatsu T,et al. Endocrinology. 2004;145:4838-45. Hypoxia-induced increase in soluble Flt-1 production correlates with enhanced oxidative stress in trophoblast cells from the human placenta. Li et al. Placenta. 2005;26:210-7.

50. PE et trisomie 13 • (25 Gros. T13, 38 Gros.T18, 50 Gros nles) • Tuohy JFet al. Br J Obstet Gyn 1992;99:891-4. • This study suggests an association between the two conditions. It also supports the argument for a fetal factor in the pathogenesis of pre-eclampsia. We speculate on how genes encoded on chromosome 13 may be responsible Gène sur le chromosome…. 13… • 17 T13 vs 80 Gros. Nles: sFlt1/PlGF: 17 vs 6.3 P= 0.003 • Circulating angiogenic proteins in trisomy 13.Bdolah Y, et al AmJOG, 2006;194:239-45.