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IMPACT DES TRANSPORTEURS AU NIVEAU DE LA DISTRIBUTION C É R É BRALE DES M É DICAMENTS

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IMPACT DES TRANSPORTEURS AU NIVEAU DE LA DISTRIBUTION C É R É BRALE DES M É DICAMENTS. Fanchon BOURASSET, Salvatore CISTERNINO et Jean-Michel SCHERRMANN. P-gp, mrp1. P-gp, mrp1. P-gp. MRP1. P-gp. ABCG2. oatp2. ?. MRP1 MRP2. ?. P-gp?. oatp1. OAT3. ?. oat1. oatp14. Oatp14?.

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Presentation Transcript
impact des transporteurs au niveau de la distribution c r brale des m dicaments

IMPACT DES TRANSPORTEURS AU NIVEAU DE LA DISTRIBUTION CÉRÉBRALE DES MÉDICAMENTS

Fanchon BOURASSET, Salvatore CISTERNINO

et Jean-Michel SCHERRMANN

GMP2004

slide2
P-gp, mrp1

P-gp, mrp1

P-gp

MRP1

P-gp

ABCG2

oatp2

?

MRP1 MRP2

?

P-gp?

oatp1

OAT3

?

oat1

oatp14

Oatp14?

oatp2

oat3

MCT

GLUT-1 SYST L

INTERFACES CEREBRALES ET TRANSPORTEURS

S

A

N

G

BHE

EPENDYME

BHL

LECC

L

C

R

S

A

N

G

LICC

GMP2004

impact des transporteurs sur la neurocin tique de la morphine et de son m tabolite actif m6g
5 mg/kg, SC

PM (Da)

Log P

Morphine

M6G

M6G

447,5

-2,4

Morphine

285,4

-0,2

10 mg/kg, SC

M6G

Morphine

Stain et al., JPET, 1995

Impact des transporteurs sur la neurocinétique de la morphine et de son métabolite actif, M6G.
  • Contradiction entre:
  • le niveau de passage des deux opiacés « prédit » par leur degré de lipophilie
  • l’effet analgésique prolongé du M6G par rapport à la morphine

GMP2004

hypoth ses pos es dans la litt rature
Hypothèses posées dans la littérature
  • Différence d’affinité pour les récepteurs µ

Affinité pour les récepteurs µ équivalente ou supérieure pour la morphine (Christensen et al, 1987, Abbott et al., 1988, Paul et al., 1989)

  • Action sur des sous-types de récepteurs µ différents : controverse (Rossi et al. 1997 / Osborne et al. 2000)

GMP2004

autres hypoth ses
Autres hypothèses

Différences pharmacodynamiques liées à des différences en terme de neuropharmacocinétique

Rôle de transporteurs au niveau des différentes interfaces cérébrales.

GMP2004

morphine passage de la bhe cisternino et al pharm res 2001
MORPHINE: Passage de la BHE(Cisternino et al., Pharm res, 2001)

Perfusion cérébrale in situ chez des souris compétentes ou déficientes en P-gp :

Morphine est partiellement effluée par la P-gp du cerveau vers le sang au niveau de la BHE.

GMP2004

slide7
M6G : Passage de la BHE

Bourasset et al., J Neurochem, 2003

  • Le M6G est au contraire transporté du sang vers le cerveau au niveau de la BHE par au moins deux transporteurs :
  • GLUT-1
  • Transporteurs sensibles à la digoxine et au PSC833, pouvant appartenir à la famille des Oatps.
  • La P-gp ne modifie pas le transport du M6G au niveau de la BHE

GMP2004

slide8
Morphine et M6G :

distribution intracérébrale

Etude des pharmacocinétiques plasmatique et cérébrales de la morphine et du M6G après leur administration SC chez le rat (10 mg/kg): Stain-Texier et al., Br J Pharmacol, 1999 :

GMP2004

morphine et m6g distribution intrac r brale
Morphine et M6G : distribution intracérébrale

Accumulation intracellulaire de morphine

Accumulation extracellulaire de M6G

GMP2004

slide10
Morphine et M6G :

distribution intracérébrale et transporteurs

MICRODIALYSE CÉRÉBRALE HORIZONTALE CHEZ LE RAT

Rétrodialyse :

Morphine et M6G perfusés à débit et concentration constants dans la sonde de microdialyse.

GMP2004

slide11
Morphine, M6G

probénécide

BHE

EPENDYME

BHL

LECC

X

X

L

C

R

X

S

A

N

G

S

A

N

G

LICC

X

X

X

X

X

X

GMP2004

slide12
Cin - Cout

Id =

Cin

III- Morphine et M6G :

distribution intracérébrale et transporteurs

  • Mesure de leur indice de distribution depuis le LECC vers les espaces liquidiens adjacents (LICC, LCR, sang), avec et sans probénécide.

- Mesure des concentrations de morphine et de M6G dans le plasma et LCR, 30’ après l’ajout de probénécide.

GMP2004

slide13
III- Morphine et M6G :

distribution intracérébrale et transporteurs

GMP2004

slide14
distribution intracérébrale et transporteurs
  • Morphine:
  • Transporteur sensible au probénécide qui permet sa distribution à partir du LECC.
  • Cplasma et CLCR non modifiées après ajout du probénécide
  • Interface concernée par le transporteur = LECC/LICC
  • M6G:
  • Transporteur faiblement sensible au probénécide qui bloque sa distribution à partir du LECC.
  • Cplasma et CLCR augmentées après ajout du probénécide
  • Interfaces concernées par le transporteur
  • = LECC/LCR et BHE

GMP2004

slide15
Mécanismes de transport à chaque interface

Modélisations pharmacocinétiques

Œ

Ž

Barrière cerveau/LCR: Ependyme, Pie Mère

Barrière Hémato-encéphalique

-

-



Barrière Hémato-

Liquidienne : Plexus Choroïde,

Membrane Arachnoïdienne



Membranes des cellules neuronales et gliales

LIQUIDE CEPHALO-RACHIDIEN (LCR)

V3, X3

K13

voie SC



K43

Ž

K34

Ka

COMPARTIMENT

K31

X2

TISSU CEREBRAL

CENTRAL

Vm1, Km1

K14

K45

V

, X1

Liquide

Liquide

1

extracellulaire

intracellulaire

Œ



V4, X4

V5, X5

Vm1, Km1

K41

K54

K

10

GMP2004

m canismes de transport chaque interface mod lisations pharmacocin tiques
M6G

MORPHINE

LCR,

X4, V4

LCR,

X4, V4

LECC

LICC

LECC

X3, V3

Mécanismes de transport à chaque interfaceModélisations pharmacocinétiques

Modèle 3 :

GMP2004

slide17
Modélisations pharmacocinétiques

1- Morphine

Modèle 1 : tout ordre 1

Modèle 2 : transporteur à la BHE

Modèle 3 :

transporteurs à la BHEet à l’interface LECC/LICC

GMP2004

slide18
Modélisations pharmacocinétiques

2- M6G

Modèle 1 : tout ordre 1

Modèle 2 : transporteur à la BHE

Modèle 3 :

transporteurs à la BHEet à l’interface LECC/LCR

GMP2004

slide19
M6G

Morphine

Conclusion sur la neuropharmacocinétique de la morphine et du M6G

M6G

Morphine

GMP2004

conclusion partition c r brale
Conclusion : partition cérébrale

CLin

LECC

SANG

CL

CLout

  • AUCplasma = AUCLECC : Equilibre, pas de transporteurs mais passage de la BHE par diffusion
  • AUCplasma > AUCLECC : Pas d’équilibre : transporteurs d’efflux limitent la pénétration cérébrale

GMP2004

slide21
Tissu cérébral

SANG

Membranes des cellules neuronales et gliales

LECC

LICC

BHE

Ependyme

Pie mère

BHL

Colchicine

« P »

Morphine

VPA

M6G

LCR

AUC LECC/plasma

0,067

0,3

0,51

0,56

0,03

AUC cerv tot/plasma

1,2

0,72

0,5

0,05

6,7

4

2,8

0,008

AUC LICC/LECC

10

Conclusion :

partition cérébrale et transporteurs

« P »

M6G

Morphine

Colchicine

Acide valproïque

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slide22
CONCLUSION GÉNÉRALE
  • Passage cérébral dépend à la fois des caractéristiques physicochimiques des molécules et de leur prise en charge par des transporteurs membranaires.

Importance d’évaluer leur implication précocément dans le développement pharmaceutique.

  • Neuropharmacocinétique des médicaments ne se limite pas à l’équilibre LECC/plasma, ni à l’étude cerveau total/plasma

Partition LECC/LICC/LCR

  • Aide apportée par la microdialyse cérébrale et l’application de modèles pharmacocinétiques dans ces évaluations

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slide23
REMERCIEMENTS

Jean-Michel SCHERRMANN

Claire MERCIER

Salvatore CISTERNINO

GMP2004

ad