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19. 移植. 免疫. 内 容. 一、概述 二、同种异型抗原的递呈与识别机制 三、临床同种异型移植排斥反应的类型 四、同种异型移植排斥反应的防治. 一、概述. 在医学上应用自体或异体的正常细胞、组织或器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织或器官，以维持和重建机体的生理功能，这种治疗方法称为 细胞移植、组织移植或器官移植。. 移植术后，移植物抗原可刺激受者的免疫系统，受者组织抗原也可刺激移植物中的免疫细胞，从而诱发免疫应答，此为 移植排斥反应 。. 移植的类型. 1 、自体移植 2 、同系移植 3 、同种异基因移植（同种异型移植） 4 、异种移植.

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  1. 19 移植 免疫

  2. 内 容 • 一、概述二、同种异型抗原的递呈与识别机制三、临床同种异型移植排斥反应的类型四、同种异型移植排斥反应的防治

  3. 一、概述 在医学上应用自体或异体的正常细胞、组织或器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织或器官，以维持和重建机体的生理功能，这种治疗方法称为细胞移植、组织移植或器官移植。

  4. 移植术后，移植物抗原可刺激受者的免疫系统，受者组织抗原也可刺激移植物中的免疫细胞，从而诱发免疫应答，此为移植排斥反应。移植术后，移植物抗原可刺激受者的免疫系统，受者组织抗原也可刺激移植物中的免疫细胞，从而诱发免疫应答，此为移植排斥反应。

  5. 移植的类型 1、自体移植 2、同系移植 3、同种异基因移植（同种异型移植） 4、异种移植

  6. Experimental demonstration that T cells can transfer allograft rejection. When T cells derived from an allograft-primed mouse are transferred to an unprimed syngeneic mouse, the recipient mounts a second-set rejection to an initial allograft from the original allogeneic strain.

  7. The role of CD4+ and CD8+ T cells in allograft rejection is demon strated by the curves showing survival times of skin grafts between mice mismatched at the MHC. Animals in which the CD8+ T cells were removed by treatment with an anti-CD8 monoclonal antibody (red) showed little difference from untreated control mice (black). Treatment with monoclonal anti-CD4 (blue) improved graft survival significantly, and treatment with both anti-CD4 and anti-CD8 antibody prolonged graft survival most dramatically(green).

  8. 在进行同种移植后，由于供、受者的组织相容性抗原不同，故移植物可刺激受者的免疫系统产生免疫应答，导致排斥反应，但是虽然移植排斥反应是移植抗原诱导的免疫应答，但移植术并不是自然存在的现象，所以机体对移植物的免疫应答与对其他非己抗原的应答机制不完全相同。在进行同种移植后，由于供、受者的组织相容性抗原不同，故移植物可刺激受者的免疫系统产生免疫应答，导致排斥反应，但是虽然移植排斥反应是移植抗原诱导的免疫应答，但移植术并不是自然存在的现象，所以机体对移植物的免疫应答与对其他非己抗原的应答机制不完全相同。

  9. 二、 同种异型抗原 的递呈与识别机制

  10. 同种移植排斥反应机制的一般概念 • 引起同种移植排斥反应的抗原 • 移植排斥反应的免疫学机制

  11. 引起同种移植排斥反应的抗原 主要组织相容性抗原（MHC） 次要组织相容性抗原（mHC） 其他同种异型抗原-人类ABO血型抗原、组织特异性抗原（VEC、SK）

  12. 移植排斥反应 的免疫学机制

  13. 移植排斥反应 的免疫学机制 • 1、针对移植物的细胞免疫应答机制 • 2、针对移植物的体液免疫应答 • 3、NK细胞参与排斥反应机制

  14. 同种异型抗原的递呈与识别机制 • 单向移植排斥：宿主T细胞可识别移植物的同种异体MHC抗原并被激活，产生针对移植物的排斥反应-宿主抗移植物反应（HVGR）；如植入含大量免疫活性细胞的同种组织器官，在宿主免疫功能低下情况下，无力排斥移植物，而移植物中的免疫活性细胞可被宿主的MHC激活，导致针对宿主组织器官的免疫损伤-移植物抗宿主反应（GVHR）-经典理论-单向移植排斥模式

  15. 递呈同种异型抗原的APC • 供者的APC和淋巴细胞-过客白细胞 • 受者APC

  16. 同种异型抗原的识别机制 • 供、受者的APC细胞均可以递呈抗原供受者的T细胞识别。 • 直接识别 • 间接识别

  17. 直接识别 • 受者T细胞可识别完整的同种异体MHC分子，而无须经受者APC对同种MHC分子处理，也无须自身MHC分子参与提呈。（过客细胞表面的MHC-II分子或抗原肽-MHC-II分子复合物可直接被受者的CD4+T细胞识别，而无须经过受者APC处理

  18. 确实存在的现象 • 在理论上发育成熟的T细胞只能识别外源肽-自身MHC分子复合物。 • 移植术实际存在：受者T细胞直接识别供者自身抗原肽-供者MHC分子，外来抗原肽-供者MHC分子，受者自身肽-供者MHC分子，供者APC表面空载的同种异型MHC分子

  19. Mixed lymphocyte reaction

  20. (c) Mixed lymphocyte reaction to determine identity of class II HLA antigens between a potential donor and recipient. Lymphocytes • from the donor are irradiated or treated with mitomycin C to prevent cell division and then added to cells from the recipient. If the class II antigens on the two cell populations are different, the recipient cells will divide rapidly and take up large quantities of radioactive • nucleotides into the newly synthesized nuclear DNA. The amount of radioactive nucleotide uptake is roughly proportionate to the MHC class II differences between the donor and recipient lymphocytes.

  21. 问题 • 长期以来，有关宿主对同种移植物的识别和效应机制存在很多令人困惑的问题：首先移植物组织细胞一般仅表达MHC-I分子，而不表达MHC-II分子，亦不表达B7等协同刺激分子，他们如何激活宿主的CD4 +T（须识别MHC-II分子-抗原肽）和CD8+T（须依赖B7分子）；其次，无亲缘关系个体间的同种移植中，宿主的MHC抗原与移植物的MHC抗原不一致，移植排斥反应如何跨越MHC限制性而得以实现？

  22. 直接识别的机制 • ？目前观点：供者抗原肽-异型MHC-II分子可能模拟受者抗原肽-MHC-II类分子的结构（具有直接识别能力的同种抗原反应性T细胞并非一个独立的亚群，它们实际上与识别异源性抗原的T细胞存在交叉）。

  23. 同种异型抗原可以激发强烈免疫应答-可刺激多克隆T细胞同种异型抗原可以激发强烈免疫应答-可刺激多克隆T细胞 • ？机制：目前尚未完全清楚。可能的解释： • 1 异型MHC分子或异型抗原肽-MHC分子复合物可模拟受者MHC分子，或抗原肽-MHC分子复合物缺乏高度精确性，故每一模拟结构可被不同的T细胞克隆所识别，导致受者多克隆T细胞活化。2 供者APC表面的MHC 分子通常与各种不同的自身肽结合为复合物，众多的供者抗原肽表位可刺激受者体内众多的特异性T细胞克隆。3 供者APC表面的每一个MHC分子均可被提成呈给受者T细胞，其数量远大于APC表面提呈的一般外源性抗原。

  24. 迄今上述理论仅部分解释了异型MHC直接识别与免疫应答中MHC限制性的矛盾。另外，有关活化的CD8+T细胞如何杀伤表达异型MHC的移植物靶细胞，仍有待进一步阐明。迄今上述理论仅部分解释了异型MHC直接识别与免疫应答中MHC限制性的矛盾。另外，有关活化的CD8+T细胞如何杀伤表达异型MHC的移植物靶细胞，仍有待进一步阐明。

  25. 间接识别 • 供者移植物的脱落细胞或MHC抗原经受者APC加工和处理后，以受者MHC-II分子-抗原肽 （即供者MHC分子的免疫原性肽段）复合物的形式提呈给受者的CD4+T细胞使之活化。

  26. 三、临床同种异型移植排斥反应的类型 • 移植排斥反应包括宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应。前者主要见于一般器官移植，后者主要发生在骨髓移植或其他免疫细胞移植。习惯上将其分为四种类型。

  27. 1、超急性排斥反应 2、速发性排斥反应 3、急性排斥反应 4、慢性排斥反应 5、移植物抗宿主反应

  28. 四、同种异型移植排斥反应的防治 • 原理：组织配型、抑制受者的免疫应答、诱导免疫耐受、加强移植后的免疫检测。

  29. 供者选择 • 红细胞血型检查 • 受这血清中细胞毒性预存抗体测定 • HLA分型（HLA-DR HLA-B HLA-A

  30. 移植物或受者的预处理 • 移植物预处理：移植物中的过客白细胞，骨髓中成熟的T细胞 • 受者预处理：输入供者特异性血小板；借助血浆置换去除受者体内天然抗A或抗B凝集素；受者脾切除；免疫移植剂疗法。

  31. 抑制受者免疫应答 • 为目前的常规治疗：抑制代谢的药物和激素；抑制T细胞活化的药物；抗体或其他生物制剂。

  32. 诱导受者对移植物的免疫耐受 • 骨髓移植中建立同种异基因嵌合体（建立同种异基因造血干细胞嵌合体、混合嵌合体） • 阻断共刺激通路诱导同种异型反应性细胞失能（CTLA-4Ig融合蛋白、抗CD40L单抗） • 借助树突状细胞诱导T细胞失能

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