Embryo Transferi 2/3. Gün mü-5/6. Gün mü ?

1. Embryo Transferi2/3. Gün mü-5/6. Günmü? Dr. RamazanMercan AmerikanHastanesi KoçÜniversitesi, Tıp Fakültesi

2. Aydıner et al., Cur.Mol.Med. 2010

3. Sperm BLASTOCYST IN VITRO CULTURE OOCYTE Early Cleavage Quality Isiklar&Balaban J Rep.Med 2002 Balaban FS 2000, Gardner FS 2000 PN Morphology Day 2 embryo Day 3 embryo Balaban HR 2001 Rjinders HR 1998, Shapiro FS 2000,Ragione R.B.Endocrinol 2007 Multinucleation Yakin&Balaban FS 2006 0 16-18 24-25 48 72 96-120

4. Embryo seçimkriterleri • Kültürortamında embryo tarafındansalgılananmolleküllerebakılması (Pirüvat-laktat, glukoz, aminoasitler, sHLA-G, leptin) • O2tüketimi • Omiksteknolojileri (Genomik-PGS, proteomikler, transkriptomikler, metabolomikler, kombineomikbakılması) • Polarize mikroskobi • Time-lapse monitorizasyonsistemi/inkübatörü

5. Blastosisttransferi • Embryo morfolojisiilekromozomyapısıarasındadahaiyikorelasyon • Embryo gelişimiile endometrium arasındasenkronizasyon • Viabilitesidahayüksek embryo seçimi • Blastosisttransferisürecindeuterinkasılmalarınazalması • Çoğulgebelikriskininazaltılması

6. TelomerUzunluğu • Telomeruzunluğuoositileklevajevresiarasındakısalmakta, ancakklevajevresiileblastosistevresiarasındauzamaktadır • Blastosistevresindekiembryolardatelomeruzunluğuklevajevresiilekarşılaştırıldığındaanlamlıolarakdahayüksekbulunmuştur • Turner S, Mol Hum Reprod 2010 Sep

7. Blastosisttransferinindezavantajları • Embryo transfer iptaloranınınyüksekolması • Embryo dondurmaiçinyeterli embryo kalmaması • Laboratuvaryükü • Monozigotikikizoranınınyüksekolması • Sex oranındadeğişiklik • Uzunkültürsüresininepigenetiketkileri • Neonatal sonuçlarüzerindekiolumsuzetkileri

8. Blastosist Gelişme Oranları Blake et al.,Cochrane Review 2007

9. KarşılaştırmalıÇalışmalar

10. D2/3 vs D5/6 • Prospective-randomize • En az 6 follikül • Max 2 embryo transferi • D2/3: 80, D5/6: 64 • İmplantasyonoranları: %21.1 (D5/6) vs %20.9 • Klinikgebelikoranları: %36.7 vs %32.5 • En azbiriyikaliteembryosuolanlar • %60 vs %37.5 (blastosistlehine) • Hreinsson J. Eur J ObstetGynecolReprodBiol 2004

11. Tekklevaj-tekblastosist • <36 yaş, 351 kadın • Prsopektif-randomize • Tekklevajevresi embryo transferi: 176 • Tekblastosisttransferi: 175 • Klinikgebelikoranlarıblastosisttransferindeanlamlıolarakdahayüksek • Canlıdoğumoranıblastosisttransferindeanlamlıolarakdahayüksek (%32 vs %21.6) • Klevajgrubunda 2 monozigotikikiz • Papanikolaou EG. N Eng J Med 2006

12. Single ET& BT: A prospectiverandomisedtrial Patients ≤36, 1st./2nd. Attempt, ≥5 2PN PR: 42.2% when ≥4G1, with 95.5% suitable for SBT, PR: 27.8%when ≤3G1, with 88.5% suitable for SBT Zech et al.,F&S 2007

13. Top-kaliteembryosuolmayankadınlar • <36 yaş, 450 kadın • Prospektifçalışma • Tekblastosistvsikiklivajevresi embryo transferi • Transfer oranı: %88 vs %100 • Canlıdoğumoranı: % 26.7 (her ikigruptaaynı) • Çoğulgebelikoranı: %3.3 vs %23.3 • Blastosistdondurma: %39 vs %18 (Blastosistgrubundadahayüksek) • Guerif F, Hum Reprod 2011 Apr

15. FETs: Higher (not.sig.) cryosurvival with embryos than with blastocysts higher no.of deliviries(not. sig..) with sET compared with the SBT Prospective Guerif et al., HR 2009

16. Tekblastosist-ikiklevajevresi embryo transferi • Retrospective • Doğumoranları: • Blastosist: %27.2 vs D2: %24.8 (NS) • Çoğulgebelikoranı • Blastosistgrubundaanlamlıolarakdahadüşük • Zander-Fox Dl. Aust NZ J ObstetGynaecol 2011;Oct:406-10

17. The Cochrane Library 2013, Issue 6 *Unselected * *POR * A clinic with 31% LBR with ET, may have a LBR of 32-42% with BT * *Unselected Moderate

19. All studies used slow-freezing for blastocyst cryopreservation!! Better survival, transfer and IR are expected in terms of competence and benchmarks. Alpha consensus meeting on cryo KPIs and benchmarks. RBM Online 2012

20. Cochrane-2012 • Canlıdoğumoranı (D2/3 vs D5/6) • %31 vs %32-42, OR: 1.40 (4RCT) • Klinikgebelikoranı • %38.6 vs %41.6, OR: 1.14 (NS) (23 RCT) • Düşükoranı • OR: 1.13 (NS) (13 RCT) • Kümülatifgebelikoranı • %56.8 vs %46.3, OR: 1.58 (4RCT) (D2/3’te dahayüksek)

21. Embryo dondurmaoranı • OR: 2.28 (11RCT) • Embryo transferiiptaloranı • %3.4 vs %8.9, OR: 0.35 (16 RCT)

22. Özeldurumlarda transfer günü

23. Prospective quasi-randomized, mixed general IVF population, No sig.dif. clinical parameters Weissman et al., RBM Online 2008

24. Cancellation rate: 12/70: 17.1% *** Weissman et al., RBM Online 2008

25. J Assist Reprod Genet. 2014 Mar;31(3):269-74. doi: 10.1007/s10815-013-0146-3. Epub 2013 Dec 19. Comparison of the transfer of equal numbers of blastocysts versus cleavage-stage embryos after repeated failure of in vitro fertilization cycles Karacan M1, Ulug M, Arvas A, Cebi Z, Berberoglugil M, Batukan M, Camlıbel T. METHODS: Retrospective analysis of 238 couples (with previous implantation failures) had equal number (two) of cleavage-stage embryos (n = 143) or blastocysts (n = 95) transferred in the same IVF center. RESULTS: The clinical pregnancy rates and live-birth rates were similar in the cleavage-stage embryo transfer group and the blastocyst group (35.6% vs. 40% and 32.1% vs. 35.7%; p > 0.05, respectively). Miscarriage rates (9.8% vs. 10.5%) and multiple pregnancy rates (15.6% vs. 23.6%) did not differ. Although implantation rate was higher with blastocyst transfer than that with day 3 transfer, it did not reach to a statistical significance (24.7% and 19%, respectively, p > 0.05).

26. Yükseköstradiolkonsantrasyonu • Prospektif-randomize • 200 kadın, E2>3000 pg/ml, en az 4 kaliteli embryo • Klinikgebelikoranları: %41 vs %59 (D3 vs D5) • Devamedengebelikoranları: %35 vs %52 • D2 içingebekalamama cut-off değeri: 4200 pg/ml • Blastosistiçin cut-off yok • Elgindy EA, Reprod Biomed Online 2011 Dec:789-98

27. Comparative study of pregnancy outcomes between day 3 embryo transfer and day 5 blastocyst transfer in patients with progesterone elevation • Retrospective • 2868 siklus • D3 embryo transferi (n = 2345) • Klinikgebelikoranları: 55.4% vs46.7%(normal progesteronvsyüksekprogesteron) • Ektopikgebelikoranları: 2.8% versus 7.9% • D5 transfer (n = 523) • Gebelikveektopikgebelikaçısındanprogesterondüzeyleriaçısındanfarkyok • J Int Med Rs, 2013

28. Cleavage-stage biopsy significantly impairs human embryonic implantation potential while blastocyst biopsy does not: a randomized and paired clinical trial PGS/PGD’de D5 tercihedilmeli

29. Total:587 Natural conception:0.42% Demographics&Etiology : nostat.dif. Exceptmeanage(29.9Bvs 30.8 E.) Treatmentcharecteristics: no.stat.dif. Exceptno.ofCOCs (12.3B vs. 10.4E) **Delivery of 24 healthy babies reported MZT:Hardening of ZP, disorder in thecelladhesionprocesssecondarytotheculturemedia, Costa HR 2001, Milki F&S 2003) ICSI causingsplitting of ICM throughtheartificalgap (Tarlatzis F&S 2002). Papanikolaou et al.,F&S 2010

30. Meta-analiz • Erkek/kızdoğumoranıartıyor • OR: 1.29 (4 çalışma) • Monozigotikizoranıartıyor • OR: 3.08 (9 çalışma) • Chang Hj. FertilSteril, 2009

31. Neonatal Sonuçlar

32. Kallen et al., F&S 2010

33. Kallen et al., F&S 2010

34. Neonatal sonuçlar • Klevajevresi: 12.562 bebek • Blastosistevresi: 1311 bebek • Preterm doğumvekonjenitalanomalioranıblastosistgrubundadahayüksek • Sadeceblastosisttransferiyapankliniklerincelendiğinde preterm doğum, düşükdoğumağırlığı, düşükapgarskoruvesolunumsorunuoranlarıdahayüksek, konjenitalanomalioranındabirfarkbulunmamış • Kallen B. FertilSteril 2010

35. Outcomes of singleton births after blastocyst versus nonblastocyst transfer in assisted reproductive technology • Fernando D1, Halliday JL, Breheny S, Healy DL. • Retrospectivecohort study. • . • RESULT(S): • Multivariate analysis found no statistically significant difference between transfers on days 5 and 6 and days 2 and 4 for all maternal and perinatal outcomes. There were modest increases in the adjusted odds ratios for preeclampsia (adjusted odds ratio 1.72, 99% confidence interval 0.93-3.20) and placenta previa(1.65, 0.92-2.98). • CONCLUSION(S): • Obstetric and perinatal outcomes after blastocyst transfer on days 5 to 6 are similar when compared with embryo cleavage-stage transfers on days 2 to 4 • FertilSteril 2012 Mar: 579-84

36. Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies from BT vs ET Systematic review and meta-analysis ** ALL Retros.cohort!!! <37 weeks Increased risk of low birth rate in singletons but not sig. <32 weeks Maheshwari F&S 2013 Adjustment for confounders was impossible

37. Neonatal Sonuçlar • 4 gözlemselçalışma • Preterm doğumoranıblastosistgrubundadahayüksek (OR: 1.32) • Konjenitalanomalioranı: 2 çalışma • Blastosistgrubundadahayüksek (OR: 1.29) • Dar S. Hum Reprod Update 2014

38. Neonatal SonuçlardakiFarklılığınNedenleri • Uzunkültürsüresiningenetikveepigenetiketkileri • Blastosistgrubundakigebeleriniyyanıtlıhastalarolmasıvebuhastalardakiyükseköstrojendüzeylerininimplantasyonsürecinibozmasıveerkendoğumriskininartması • Erkendoğumoranlarıartmasınakarşındüşükdoğumağırlıklıbebekoranınınartmamasıolumsuzetkinin endometrium üzerindedeğil, embryo üzerindeolduğunudüşündürmektedir Maheshwari F&S 2013

39. Sonuç • Blastosisttransferindedahaerkengebelikeldeedilebilir • Blastosisttransferindeçoğulgebelikoranıdahadüşük • Kümülatifgebelikoranları D2/3 grubundadahayüksekolmasınakarşın, bukonudakiçalışmasayısıçokazveretrospektif • Preterm doğumoranıblastosistgrubundadahayüksek • Konjenitalanomalioranıblastosistgrubunda minimal olarakdahayüksek

40. Vitrifikasyonkümülatifgebelikoranlarınıblastosistlehinedeğiştirebilir mi? • Bazıhastalarda 2/3.gün dondurulan embryo sayısınınçokyüksekolduğudüşünülürsedahauzundönemsonuçlardakümülatifgebelikoranı D2/3 lehineartabilir mi? • Seçici hasta gruplarındablastosisttransferidahaavantajlı • İyiprognozluhastalar • Östradioldüzeyiyüksekhastalar? • hCGgünüprogesteronuyüksekhastalar?