医学遗传学

医学遗传学 第七章线粒体遗传病

本章节重点 • 线粒体遗传结构的特点 • 线粒体病的类型

主要在染色体上 细胞质内细胞核遗传细胞质遗传生物的遗传 DNA的分布（所以说，染色体是DNA的主要载体）例：紫茉莉叶色的遗传

通常把所有细胞器和细胞质颗粒中的遗传物质，统称为细胞质基因组。把细胞质基因所决定的遗传现象和遗传规律称为细胞质遗传。通常把所有细胞器和细胞质颗粒中的遗传物质，统称为细胞质基因组。把细胞质基因所决定的遗传现象和遗传规律称为细胞质遗传。细胞质遗传：由细胞质内的基因即细胞质基因所决定的遗传现象和遗传规律。

◆细胞器和细胞质颗粒中的遗传物质，统称为细胞质基因组(plasmon)。

第一节 mtDNA的结构和遗传特征 一、mtDNA的结构特征线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动物细胞核外唯一的含有DNA的细胞器。 1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人mtDNA的完整DNA序列，称为“剑桥序列”。由于缺乏组蛋白的保护，线粒体亦缺乏DNA损伤修复系统，mtDNA的突变率较高。

人mtDNA是一个长为16,569 bp的双链闭合环状分子，外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。

第一节 mtDNA的结构和遗传特征 • 双链16569bp，其中一条为重连，一条为轻连。基因编码物各不相同。 • 2种rRNA；22种tRNA；13种蛋白质。 • 基因中不含非编码序列，多数情况下，几乎不含终止密码，mRNA在特定区域加PolyA。 • 转录与翻译均在线粒体中进行。 • DNA不与组蛋白结合 • 部分密码子不同于核基因组密码子。

1. mtDNA具有半自主性 2. mtDNA的遗传密码与通用密码不同 3. mtDNA为母系遗传 4. mtDNA在有丝分裂和减数分裂间都要经过复制分离第一节 mtDNA的结构和遗传特征二、mtDNA的遗传学特征 5. mtDNA的杂质性与阈值效应 mtDNA的突变率和进化率极高表型高度多态 8. 主要编码与氧化磷酸化过程相关的酶系

母系遗传 • 线粒体基因组的遗传表现出典型的母系遗传的特点：只有女性患者可将致病基因传递给后代，而后代无论男女均可发病。精子的线粒体外膜上存在有泛素，当精子进入卵子后，受精卵以一种主动的方式降解了来自精子的线粒体及其中的DNA。

mtDNA的复制分离mtDNA自主复制，不依赖核染色体而将复制后的DNA分配到子细胞中去（这个过程称为复制分离）。mtDNA的复制分离mtDNA自主复制，不依赖核染色体而将复制后的DNA分配到子细胞中去（这个过程称为复制分离）。

mtDNA突变率高于核DNA近20倍，原因可能是Mi中氧基团诱发突变，以及mtDNA修复能力有限。

阈值效应（threshold effects） 突变所产生的效应取决于该细胞中野生型和突变型线粒体DNA的比例，只有突变型DNA达到一定数量（阈值）才足以引起细胞的功能障碍，这种现象称为阈值效应。阈值效应的一个表现就是在某些线粒体遗传病的家系中，有些个体起初并没有临床症状，但随年龄增加由于自发突变、环境选择等原因，突变型DNA逐渐积累，线粒体的能量代谢功能持续性下降，最终出现临床症状。

半保留复制 半自主性的细胞器 100多种蛋白质中，只有10种左右是线粒体自身合成的，其它蛋白质是由核基因组编码的线粒体遗传系统仍需依赖于细胞核遗传系统

遗传密码与一般的通用密码不同 密码子核DNA mtDNA UGA 终止色氨酸AGA, AGG 精氨酸终止AUA异亮氨酸甲硫氨酸AAA赖氨酸天冬酰胺CUU,CUC,CUA CUG 亮氨酸苏氨酸

表型的高度多态（polymorphism） 线粒体DNA突变所产生的表型极为多态。在一个家系中，患病个体的表现可以完全不同；有的以血管病变为主，如中风、冠心病等；有的表现为不同程度的肌无力；有的以精神症状为主；有的以眼科疾病为突出表现。发病的年龄差异也很大。

什么是线粒体遗传病（mitochondrial diseases） 线粒体遗传病是由于mtDNA的突变所导致。有性生殖的方式决定了线粒体遗传属于母系遗传。（细胞质遗传） 1987年首次提出线粒体病概念，目前已经发现100多种疾病与线粒体DNA突变有关。

(一) 碱基突变 1. 错义突变 2. 蛋白质生物合成基因突变 (二) 缺失、插入突变mtDNA 缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。第二节线粒体基因突变与线粒体基因病一、线粒体DNA的突变类型 (三) mtDNA拷贝数目突变

蛋白质生物合成基因突变 比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征(癫痫伴碎红纤维病) (MIM 545000)。

错义突变 也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病(LHON) (MIM 535000)和神经肌病。

(一) 碱基突变 1. 错义突变 2. 蛋白质生物合成基因突变 (二) 缺失、插入突变mtDNA 缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。第二节线粒体基因突变与线粒体基因病一、线粒体DNA的突变类型 (三) mtDNA拷贝数目突变

二、线粒体遗传病（mitochondrial diseases） • 线粒体病是由线粒体DNA异常所致(例如缺失,重复,突变)。 • 心肌、骨骼肌和神经系统，完全依赖氧化磷酸化，因此，Mi病常常表现为肌病和神经系统疾病。典型的Mi 病是Leber`s遗传性视神经病。视神经进行性变，急性视觉丧失，通常在20岁左右发病。氧化磷酸化随着年龄的增长而衰退，这与mtDNA突变的积累有关。

Leber遗传性视神经病(LHON) • Leber遗传性视神经病是被证实的第一种母系遗传的疾病，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。 • LHON是以德国眼科医生Theodor Leber的名字命名的，为一种急性或亚急性发作的母系遗传病。男女病人比例5:1。 Leber T 医生

视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，导致失明。男性发病率为女性5倍，原因不明。视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，导致失明。男性发病率为女性5倍，原因不明。

11778 G→A Leber遗传性视神经病(LHON) 9个线粒体基因突变与该病有关，突变种类达18种。主要突变类型： MTND1*LHON3460A (50%-70%) MTND4*LHON11778A MTND6*LHON14484G (ND: 呼吸链复合物)使编码呼吸链NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能下降，因而对需能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。 11778G→A导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的Arg→His，从而影响线粒体能量的产生。

Leber遗传性视神经病 临床表现:患者多在18～20岁发病，男性较多见，个体细胞中突变mtDNA超过96％时发病，少于80％时男性病人症状不明显。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。

8344 bp MERRF综合征 MERRF综合征是一种罕见的、杂质性的母系遗传病。典型为8344 bp突变，即MTTK*MERRF8344G，导致tRNALys改变，使蛋白质合成受阻。

MTTK*MERRF8344G 线粒体突变该位原碱基转运RNA基因赖氨酸疾病缩写突变位置 MERRF综合症—肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，共济失调，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成红色，—破碎红纤维）。大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失。突变名称：当线粒体中90%存在这种突变，将出现典型症状，当突变比例下降时，症状也随之变轻。

MELAS • Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes • 线粒体性脑肌病,乳酸酸中毒,卒中样发作综合征 • 病者除有肌无力外，伴发肌阵挛癫痫、共济失调、视神经萎缩、周围神经病以及神经性耳聋和智能低下等症。 • 癫痫发作和发作性呕吐为此型病者最常见症状。

Pearson综合征 • 含铁幼红细胞性贫血,胰腺功能不足以及出生后几个月内开始,常导致婴儿死亡的进行性肝病

Kearns-Sayre综合征 • 慢性进行性外眼肌麻痹, • 心传导阻滞（ Cardiac conduction block）, • 色素性视网膜炎（Retinopathy）, • 中枢神经系统变性 • 20岁前起病 Onset before age 20 • 尚可有身材矮小，共济失调（ Cerebellar ataxia），神经性耳聋和甲状腺机能减退等异常。 • Unique deletions, can affect various parts of the mtDNA, all ruin tRNAs

慢性进行性眼外肌瘫痪（chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO）

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