ANTIMIKROBNÍ LÉČIVA

1. ANTIMIKROBNÍ LÉČIVA

2. Stručná historie antibioterapie • Ve vývoji antibioterapie rozlišujeme 3 etapy: • Použití přirozených rostlinných produktů.

3. Stručná historie antibioterapie • Syntéza chemoterapeutik počíná objevením salvarsanu, účinného na Treponema pallidum, Ehrlichem v roce 1909. • Tato éra vrcholí v roce 1935 objevením sulfonamidů (prontosil) Domagkem a trvá prakticky doposud (fluorochinolony).

4. Stručná historie antibioterapie • Éra antibiotik je spojena s Flemingovým jménem a rokem 1928, kdy objevil penicilin. • Je však nutné zdůraznit, že první léčebné použití antibiotik popsali v roce 1899 čeští badatelé Honl a Bukovský (pyocyanáza, extrakt z kultury Pseudomonas aeruginosa). • Pojem antibiotikum byl navržen v roce 1942 Waksmanem.

5. Mechanismus účinku antimikrobních látek • Z hlediska praktické antibioterapie lze rozlišovat efekt primární a sekundární. • Na základě primárního efektu jsou antimikrobní přípravky děleny na bakteriostatická a baktericidní. • Bakteriostatická ATB: • chloramfenikol, tetracykliny, makrolidy, linkosamidy, sulfonamidy a další • Baktericidní ATB: • peniciliny, cefalosporiny, aminoglykosidy, glykopeptidy a další

6. Mechanismus účinku antimikrobních látek • Sekundární efekt je podmíněn aplikací vyšších koncentrací antimikrobních přípravků, při kterém dochází k ovlivnění více mechanismů najednou. • Prakticky to znamená, že vyšší koncentrace primárně bakteriostatického ATB může působit i baktericidně.

7. Vlastní primární mechanismus působení ATB lze dělit na: • Inhibice syntézy bakteriální stěny: peniciliny, cefalosporiny, glykopeptidy • Poškození syntézy cytoplasmatické membrány: peptidy, antimykotika (amfotericin B a nystatin) • Inhibice proteosyntézy: aminoglykosidy, makrolidy, tetracykliny, chloramfenikol, linkosamidy • Porucha syntézy nukleových kyselin: rifampicin, chinolony • Kompetitivní inhibice: sulfonamidy (PAB, metabolismus kys. listové)

8. Možnosti klasifikace antimikrobních přípravků • Podle typu účinku • baktericidní antibiotika • bakteriostatická antibiotika • Podle spektra účinku • Spektrum účinku: výčet bakteriálních druhů, na něž má daný antimikrobní přípravek teoreticky působit • antibiotika s úzkým spektrem účinku • antibiotika se širokým spektrem účinku • Podle chemické struktury

9. ZÁKLADNÍ CHARAKTERISTIKA PENICILINOVÝCH ANTIBIOTIK • Všechny penicilinové přípravky mají jako základ své molekuly kyselinu 6-aminopenicilanovou. • Spektrum účinku je u různých derivátů rozdílné. • Od inhibice gram+ bakterií, neissérií a spirochet u základních penicilinů přes širší účinek na některé gram- bakterie u aminopenicilinů až ke značně širokému spektru, zahrnujícímu i nozokomiální kmeny (např. Pseudomonas aeruginosa) u karboxypenicilinů a ureidopenicilinů.

10. Peniciliny • Základní (přirozené): • benzylpenicilin (Penicilin G) • fenoxymethylpenicilin (Penicilin V) • Aminopeniciliny • ampicilin • amoxicilin • Ureidopeniciliny • piperacilin

11. Peniciliny • Stabilní vůči stafylokokové penicilináze (isoxazolyl-peniciliny): • oxacilin • methicilin • Kombinované s inhibitory bakteriálních beta-laktamáz • ampicilin/sulbactam • amoxicilin/kys.klavulanová • piperacilin/tazobactam

12. ZÁKLADNÍ CHARAKTERISTIKA CEFALOSPORINOVÝCH ANTIBIOTIK • Všechny cefalosporiny mají jako základ své molekuly kyselinu7-aminocefalosporanovou (má podobnou strukturu jako kyselina 6-aminopenicilanová - beta-laktamový kruh) • Spektrum účinku je značně rozdílné: • Cefalosporiny I. generace mají účinek na stafylokoky a některé gram- bakterie. • Přípravky patřící do II. generace mají širší účinek na gram- bakterie a jsou odolnější vůči bakteriálním beta–laktamázám. • Cefalosporiny, patřící do III. generace, mají výrazný účinek na gram- bakterie a značnou odolnost vůči bakteriálním beta–laktamázám. Účinek na gram+ bakterie je však poněkud nižší. • Cefalosporiny IV. generace opět zesilují účinek na gram- bakterie, ale současně i na gram+ bakterie.

13. ZÁKLADNÍ CHARAKTERISTIKA CEFALOSPORINOVÝCH ANTIBIOTIK • Cefalosporiny obecně nepůsobí na enterokoky • Toxicita cefalosporinových antibiotik je nízká • Mechanismus účinku spočívá v zásahu do syntézy bakteriální stěny vazbou na PBPs. • Účinek je baktericidní.

14. Cefalosporiny • Cefalosporiny I. generace • cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefaclor • Cefalosporiny II. generace • cefuroxim, cefprozil, cefuroxim/axetil • Cefalosporiny III. generace • cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim • Cefalosporiny IV. generace • cefepim • Cefalosporiny kombinované s inhibitory bakteriálních beta-laktamáz • cefoperazon/sulbactam

15. Rozdělení antimikrobních přípravků • Monobaktamy • aztreonam • Karbapenemy • imipenem • meropenem • ertapenem

16. AMINOGLYKOSIDOVÁ ANTIBIOTIKA • Skupina antibiotik, která byla přirozeně produkována některými druhy Streptomyces a Micromonaspora. • Mají obdobnou chemickou strukturu a současně i podobný mechanismus účinku. Zasahují do translačních procesů na ribozomech. • Klinický význam aminoglykosidů je velký z důvodu jejich širokého spektra účinku, zahrnujícího hlavně gram- bakterie (včetně nozokomiálních kmenů). • Aminoglykosidy jsou potenciálně ototoxické a nefrotoxické.

17. AMINOGLYKOSIDOVÁ ANTIBIOTIKA • streptomycin (použití v terapii TBC v kombinaci s INH a PAS) • neomycin (lokální nebo perorální aplikace) • spektinomycin • gentamicin • netilmicin • tobramycin • amikacin • isepamicin

18. CHLORAMFENIKOL • Primárně bakteriostatické antibiotikum, získané ze Streptomyces venezuelae. V současné době se připravuje synteticky. Působí bakteriostaticky. • Proniká i do buněk a působí i na intracelulárně uložené bakterie (např. chlamydie). Rovněž působí na mykoplasmata.  • Spektrum účinku je široké, zahrnující gram+ i gram- bakterie. Jeho použití by však mělo být podloženo stanovením citlivosti vyvolávající bakterie k tomuto antibiotiku. • Dobře se vstřebává po perorální aplikaci. • Velmi dobře proniká do tkání a likvoru.

19. CHLORAMFENIKOL • Nežádoucí účinky: • Poškození krvetvorby (reverzibilní, ireverzibilní) • Gray syndrom • Alergické reakce (vzácné 0,5 – 1,5 %) • Dyspeptické potíže • Superinfekce • Herxheimerova reakce

20. TETRACYKLINOVÁ ANTIBIOTIKA • Primárně bakteriostatická antibiotika: • tetracyklin • doxycyklin • Působí i na intracelulárně uložené bakterie. • V současné době je řada patogenních bakterií rezistentních na tetracykliny. Hlavní indikační oblast jsou chlamydiové a mykoplasmové infekce, Lymská borelióza.

21. TETRACYKLINOVÁ ANTIBIOTIKA • Nežádoucí účinky: • GIT potíže, superinfekce, hepatotoxický účinek, poškození zubů a kostí, syndrom vyklenuté fontanely (benigní likvorová hypertenze), alergické reakce  • Kontraindikace: • Gravidita a průběh laktace • Děti do věku 8-12 let • Insuficience jater a ledvin (s určitými výjimkami)

22. MAKROLIDY • Bakteriostatická antibiotika, velmi dobře tolerovaná s minimem nežádoucích účinků. • Ve spektru účinku jsou především gram+ bakterie. • Alternativní léčiva u komunitních infekcí dýchacích cest pacientů s alergií na peniciliny.

23. MAKROLIDY • K primární indikaci makrolidů jsou vhodné chlamydiové, mykoplasmové, legionelové a kampylobakterové infekce. Další vhodnou indikací je Lymská borelióza. • erytromycin • spiramycin • roxitromycin • klaritromycin • azitromycin

24. LINKOSAMIDY • Často používaná antibiotika s účinkem na gram+ bakterie a na anaerobní bakterie. Mají výborný průnik do kostí. • linkomycin • klindamycin • Hlavní indikace: • Stafylokokové infekce (především osteomyelitidy) • Infekce s etiologickou spoluúčastí anaerobních bakterií • Aktinomykóza • Při podávání linkosamidů byl popsán vznik pseudomembranózní enterokolitidy (etiologická role Clostridium difficile). 

25. GLYKOPEPTIDY • Antimikrobní přípravky s účinkem na gram+ bakterie. Jsou to antibiotika, která by měly být používána při infekcích s etiologickou roli multirezistentních gram+ bakterií (např. MRSA, MRSCN, enterokoky s rezistencí k ampicilinu). • Nebezpečí vzniku vankomycin-rezistentních enterokoků. • Působí nefrotoxicky. • Používají se v léčbě pseudomembranózní enterokolitidy. • vankomycin • teikoplanin 

26. Rozdělení antimikrobních přípravků - antibakteriální chemoterapeutika • Chinolony nefluorované • kys. oxolinová • Chinolony fluorované (fluorochinolony) • norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, pefloxacin, levofloxacin, moxifloxacin a další

27. SULFONAMIDY • Sulfonamidy vhodné pro celkovou léčbu: • Dobře se vstřebávající z GIT (sulfamethoxazol) • Špatně se vstřebávající z GIT, jsou vhodné pro léčbu infekcí trávicího traktu (sulfaguanidin) • Sulfonamidy vhodné jen pro místní aplikaci • sulfathiazol • Nežádoucí účinky: • alergické projevy • poruchy git • poškození ledvin a jater • poruchy krvetvorby

28. NITROFURANY • Z této skupiny chemoterapeutik se používá nitrofurantoin. • Aplikuje se p.os. • Indikace: • močové infekce gram+ i gram- etiologie 

29. NITROIMIDAZOLY • Chemoterapeutika s účinkem na anaerobní bakterie a současně i některá protozoa. • Používají se v léčbě pseudomembranózní enterokolitidy. • metronidazol • ornidazol 

30. Lokální antibiotika • Jako lokální antibiotika se označují antimikrobní přípravky, používané pro místní aplikaci (např. na kůži, sliznice), event. perorálně aplikovaná antibiotika, která se nevstřebávají z GIT. • Lokální aplikace antibiotik je riziková z následujících důvodů: • možnost zvyšování bakteriální rezistence, • toxické účinky, • dráždivé a senzibilizační účinky.

31. Lokální antibiotika • K lokální aplikaci se v současné době nejčastěji používají tyto přípravky: • bacitracin • spektrum účinku zahrnuje především gram+ bakterie • obvykle se kombinuje s neomycinem, který působí na gram- bakterie (přípravek Framykoin) • neomycin • k lokální aplikaci se používá v kombinaci s bacitracinem nebo polymyxinem B • mupirocin

32. Antimykotika jsou látky, tlumící na různém stupni životní projevy kvasinek a plísní. • Polyenová antimykotika: • amfotericin B, nystatin, pimaricin • Azolová antimykotika (imidazoly, triazoly): • mikonazol, ketokonazol, clotrimazol, flukonazol, itrakonazol, ekonazol, vorikonazol • Echinokandiny • kaspofungin, mikafungin, anidulafungin