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慢性乙型肝炎治疗的进展 北京大学第一医院 斯崇文

慢性乙型肝炎治疗的进展 北京大学第一医院 斯崇文. HBV 感染的流行情况. • 全世界 HBV 感染者 : 3.5亿 • 中国 HBV 感染者 : 1.2 亿 • 慢性乙型肝炎: 3 000 万 • 20% 可发展为肝硬化 • 1%－5% 可发展为肝癌. 慢性乙型肝炎的特点. HBV 持续复制. 慢性乙型肝炎. 肝脏病变持续存在和发展. 慢性乙型肝炎的抗 HBV 治疗. 一.干扰素 α. 二. 核苷类似物. 三.免疫调节剂 (一) 非特异性免疫调节剂 胸腺肽、胸腺素 α1 、左旋咪唑、中药等。

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慢性乙型肝炎治疗的进展 北京大学第一医院 斯崇文

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  1. 慢性乙型肝炎治疗的进展北京大学第一医院 斯崇文

  2. HBV感染的流行情况 •全世界HBV 感染者: 3.5亿 •中国HBV感染者: 1.2亿 •慢性乙型肝炎: 3 000 万 • 20%可发展为肝硬化 • 1%－5%可发展为肝癌

  3. 慢性乙型肝炎的特点 HBV持续复制 慢性乙型肝炎 肝脏病变持续存在和发展

  4. 慢性乙型肝炎的抗HBV治疗 一.干扰素α 二.核苷类似物 三.免疫调节剂 (一) 非特异性免疫调节剂 胸腺肽、胸腺素α1 、左旋咪唑、中药等。 (二) HBV特异性免疫调节剂 Pre-S2和S蛋白疫苗 CTL多肽疫苗 DNA疫苗

  5. 干扰素α对慢性乙型肝炎治疗的进展

  6. 干扰素α的疗效 干扰素α对慢性乙型肝炎治疗结束(即时) 应答率为40%－60%,持久应答率为20%－40%

  7. 治疗前 治疗后 干扰素治疗能显著减轻肝组织炎症 Knodell指数下降 12 10.3 9.8 10 9.3 8 6 5.3 背景资料 42例慢性乙肝患者 6MU, tiw ×24月 随访12月以上 4 2 0 干扰素 对照组治对照组疗组 对照组 对照组对照组 对照组 *治疗组治疗前后对比P=0.01 Hepatology, 1997,26:1621-1625

  8. 干扰素治疗慢性乙型肝炎 根据5项长期随访（5-10年）研究结果： 干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率： 80%-90%, HBsAg阴转率：25%-65%，但亚洲患者极少阴转 Korenman J et al, Ann Intern Med 1991;114:629 Lau DT,et al, Gastroenterology 1997;113:1660 niederau,c et al, N Engl J Med 1996;334:1422 Lok ASF,et al, Gastroenterology 1993;105:1833 Lin SM, et al, Hepatology 1999;29:976 • N Eng J Med 1996;334:1422 • Gastroenterology 1997;113:1660 • Hepatology 1997;26:1338 • Hepatology 1999;30:257 • Gastroenterology 1993;105:1833 • Hepatology 1999;29:971 • Hepatology 1997;26:1621

  9. 干扰素治疗患者 原发性肝癌发生率降低 50 HCC累积发病率 (%) 25 对照组 P=0.013 治疗组 0 2 4 6 8 10 12 (年份) 随访时间（年） Hepatology, 1999,29:971-975

  10. 干扰素治疗患者的生存率更高 治疗组 100 累积生存率 (%) P=0.018 75 对照组 50 0 2 4 6 8 10 12 (年份) 随访时间（年） Hepatology, 1999,29:971-975

  11. 干扰素治疗慢性乙肝小结 • 持久完全应答率： 20-40% • 几点共识： ●适应证：ALT升高(>3-5ULN)、HBeAg和HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎 ●禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化 ●不宜用于慢性HBV携带者和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎 ●剂量和疗程：5MU tiw , 疗程：6个月 ●完全应答者多数可获持久疗效 ●干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生 ●不良反应较多、较大

  12. PEG干扰素α的特点和对慢性乙型肝炎治疗的临床研究PEG干扰素α的特点和对慢性乙型肝炎治疗的临床研究

  13. PEG干扰素的特性 • 水溶性，易迅速吸收 • 无毒性 • 分子量大，从肾脏排泄慢，半衰期明显延长达 40 h(一般干扰素为3-4 h) • 随PEG逐渐降解缓释干扰素，使血清干扰素维持恒定的有效浓度达168 h，可每周注射1次 • 降低抗原性，减少干扰素抗体的产生

  14. A Phase II Open Label Study Evaluating the Safety and Efficacy of Peginterferon alfa-2a (40KD)vs Interferon alfa-2ain Interferon-Naïve Patientswith Chronic Hepatitis B Graham Cooksley, M.D. AASLD Annual Meeting Dallas, November 2001

  15. Study Design EOF 194 IFN-naiverandomised 48 weeks EOT 24 weeks 4.5 MIU IFN -2a tiw 90 µg PEG-IFN a-2a (40KD) qw 24 week follow-up 180 µg PEG-IFN a-2a (40KD) qw 270 µg PEG-IFN a-2a (40KD) qw 0 6 12 18 24 48 Study weeks

  16. Demographics IFN -2a 4.5 MIUn = 51 PEG-IFN-2a 90 µgn = 49 PEG-IFN -2a 180 µgn = 46 PEG-IFN-2a 270 µgn = 48 Male 38 (75%) 34 (69%) 35 (76%) 36 (75%) Oriental 48 (93%) 48 (98%) 46 (100%) 47 (98%) Mean age (y) 31 31 32 30 Weight (kg) 67 64 63 65 Cirrhotic (%) 8% 8% 9% 10% Baseline ALT 3.2 4.2 3.5 3.4 (x ULN)

  17. On-Treatment Quantitative HBeAg 4.5 MIU IFN -2a 90 μg PEG-IFN -2a (40KD) 180 μg PEG-IFN -2a (40KD) 270 μg PEG-IFN -2a (40KD) 1400 1200 1000 800 Median HBeAg reduction 600 400 200 0 20 1 2 4 8 12 16 24 Baseline Study Weeks

  18. 4.5 MIU IFN -2a 90 μg PEG-IFN -2a (40KD) 180 μg PEG-IFN -2a (40KD) 270 μg PEG-IFN -2a (40KD) Mean Log10 Reduction in HBV DNA 10 9 8 Log10 HBV DNA (copies/ml) 7 6 5 1 2 4 8 12 16 20 24 Baseline Study weeks

  19. HBeAg Loss at End of Follow-up Patients with HBeAg loss Treatment Group N % 4.5 MIU IFN -2a 13 / 51 25% 90 µg PEG-IFN -2a (40KD) 18 / 49 37% 180 µg PEG-IFN -2a (40KD) 16 / 46 35% 270 µg PEG-IFN -2a (40KD) 14 / 48 29%

  20. HBeAg Seroconversionat End of Follow-up Patients with HBeAg seroconversion Treatment Group N % 4.5 MIU IFN -2a 13 / 51 25% 90 µg PEG-IFN -2a (40KD) 18 / 49 37% 180 µg PEG-IFN -2a (40KD) 15 / 46 33% 270 µg PEG-IFN -2a (40KD) 13 / 48 27%

  21. End-of-Follow-up Combined Response* 28% 30 26% 25 19% 20 12% Patients with response(%) 15 10 n = 51 n = 49 n = 46 n = 48 5 0 4.5 MIUIFN -2a 90 μg PEG-IFN-2a (40KD) 180 μg PEG-IFN-2a (40KD) 270 μg PEG-IFN-2a (40KD) *HBeAg loss, HBV DNA < 500,000 copies/ml, ALT normalization

  22. Withdrawals Reason for withdrawal IFN -2a 4.5 MIUn = 51 PEG-IFN-2a 90 µgn = 49 PEG-IFN -2a 180 µgn = 46 PEG-IFN-2a 270 µgn = 48 Safety Adverse event Abnormal lab 2 (4%) 2 0 1 (2%) 0 1 1 (2%) 1 0 1 (2%) 1 0 Non-Safety Failure to return Other 1 (2%) 0 1 1 (2%) 0 1 1 (2%) 0 1 2 (4%) 1 1 Total 3 (6%) 2 (4%) 2 (4%) 3 (6%)

  23. Dose Modifications IFN -2a 4.5 MIUn = 51 PEG-IFN-2a 90 µgn = 49 PEG-IFN -2a 180 µgn = 46 PEG-IFN-2a 270 µgn = 48 N (%) requiring modification 10 (20%) 16 (33%) 15 (33%) 14 (29%) Reason for dose modification Adverse event Lab abnormality Neutrophils ALT Platelets Other 2 5 2 2 1 5 2 11 5 6 0 5 1 14 11 3 2 3 2 11 10 0 1 4

  24. 4.5 MIU IFN -2a 90 μg PEG-IFN -2a (40KD) 180 μg PEG-IFN -2a (40KD) 270 μg PEG-IFN -2a (40KD) Absolute Neutrophil CountBefore, During, and After Therapy 4 3.5 3 2.5 Mean neutrophils 2 1.5 1 0.5 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Weeks

  25. 4.5 MIU IFN -2a 90 μg PEG-IFN -2a (40KD) 180 μg PEG-IFN -2a (40KD) 270 μg PEG-IFN -2a (40KD) 250 200 150 100 50 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Platelet CountBefore, During, and After Therapy Mean platelets Weeks

  26. 评议 • PEG-IFN alfa-2a (40KD) 抗HBV疗效略优于IFN alfa-2a，但尚无明显统计学差异 • PEG-IFN alfa-2a (40KD)对中性粒细胞减少作用较IFN alfa-2a明显 • PEG-IFN alfa-2a (40KD)对慢性乙型肝炎的疗效和安全性，尚须进一步临床验证。

  27. 拉米夫定5年治疗的结果

  28. 50% 47% 40% 27% 16-18% Lai Schiff Dienstag Schalm Liaw Leung Chang Guan

  29. HBeAg seroconversion over 5 years of treatment in patients with elevated ALT Seroconversion = HBeAg-ve and HBeAb+ve Guan, APDW 2001

  30. 拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的几个重要问题 1.拉米夫定的疗程应该多长？如何减少复发，提高疗效？2.YMDD变异的观察和处理？3.拉米夫定停药后的观察和处理？

  31. 疗程 • 总疗程至少1年。 • 治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年后达到完全应答 • 建议继续用药6个月 • 期间每3个月1次复查ALT、HBV DNA、HBeAg和 抗-Hbe • 仍完全应答可停药观察。

  32. YMDD变异的观察 • 拉米夫定治疗过程中出现ALT升高须除外以下病因： • 有无合并其他病毒感染 • 有无酗酒，合并酒精性或非酒精性脂肪肝 • 有无同时使用其他导致肝脏损害的药物 • 患者有无非正规用药 • 是否是疾病本身的波动或HBeAg血清转换 ●在除外以上病因后，疗程6个月以上出现ALT升高者,应考虑出现YMDD变异株，并进行HBV DNA定量检测和YMDD变异株检测

  33. YMDD变异的处理 • ALT5XULN，HBV DNA低于治疗前水平可继续使用拉米夫定，加强保肝治疗,仍可获得疗效 • ALT和HBV DNA高于治疗前水平或持续不降，可停用拉米夫定改用或加用其他抗病毒治疗 • ALT≥5XULN，或合并总胆红素等生化指标明显异常，有肝脏失代偿迹象*，不能轻易停药 * 肝脏失代偿：血清总胆红素5mg/dL (85.5umol/L)；血清白蛋白35g/L；凝血酶原活动度60%(或较正常对照延长4秒)；出现明显失代偿的临床表现，如明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性腹膜炎、黄疸(进行性加深)、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等。

  34. 阿地福韦(Adefovir) • 腺嘌呤核苷类似物 • 阿地福韦双酯(adefovir dipivoxil)为阿地福韦前体药及口服剂 • 口服吸收后，不需磷酸化，转化为阿地福韦，能抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并能掺入病毒DNA链，终止DNA链合成，阻止病毒复制 • 体外能抑制HBV、HIV、HSV、CMV的作用

  35. 治疗慢性乙型肝炎的疗效 国外一组多中心随机对照试验， 阿地福韦30mg每日1次，疗程12周，治疗53例慢性乙型肝炎病人，血清HBVDNA转阴率67％、27％HBeAg阴转，20％出现HBeAg血清转换 • 推荐治疗剂量为10mg/d,剂量≥30mg/d可出现肾毒性 • 阿地福韦与拉米夫定联用，能增加抗HBV的疗效。 • 阿地福韦对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的慢性乙 肝病人治疗有效。

  36. 对拉米夫定耐药株HBV多聚酶的抑制 阿地弗韦 拉米夫定 抑制常数 升高倍数 抑制常数 升高倍数 酶 K (µM) K (µM) i i 0.10 1 0.25 1 野生型 0.13 1.3 2.0 M552I 8.0 0.22 2.2 4.9 M552V 19.6 0.23 2.3 0.64 2.6 L528M 0.18 1.8 3.8 L528M/M5 52I 15.2 0.079 0.79 6.3 L528M/M552V 25.2 耐药指Ki成 5倍以上升高

  37. Addition of adefovir to lamivudine in YMDD variant +ve decompensated CHB with clinical breakthrough (n=40) Perrillo et al, AASLD 2000: Abstract 708

  38. Addition of adefovir to lamivudine in YMDD variant +ve decompensated CHB with clinical breakthrough (n=40) * p<0.001 Perrillo et al, AASLD 2000: Abstract 708

  39. 序贯疗法 • 国外已有报道14例单用IFN 无效的慢性乙型肝炎其中HBV DNA全部阳性(bDNA>100pg/ml),11例HBeAg阳性，均经肝组织学证实。 • 治疗方法：先用拉米夫定0.1 QD.20W，与IFN -2b 5MU tiw,联用4W，单用IFN -2b 5MU tiw, 24W,治疗结束后随访24周 • 结果： 治疗48W(%) 停药后随访24W(%) ALT复常 6/14(42.9) 8/14(57.1) HBVDNA阴转 9/14(64.3) 8/14(57.1) HBeAg血清转换 5/11(45.5) 5/11(45.5) HBsAg血清转换 3/14(27.3) 3/14(27.3) 无一例病人发生YMDD变异和breakthrough。 评论：减少和防止拉米夫定长期治疗引起病毒变异，可能提高抗HBV的疗效。但本文病例数较少，缺乏对照。但延长序贯疗程或可增加疗效。值得进一步研究。

  40. 慢性乙型肝炎抗毒治疗存在的问题 1.疗效不满意 ⑴ 抑制HBV复制，很难消除HBV ⑵ 免疫耐受 ⑶ HBVcccDNA很难清除 ⑷ 病毒变异，对抗病毒药耐药 ⑸ HBV DNA与宿主细胞整合 2.不良反应 3.治疗费用较高

  41. 研制新的有效、低毒的抗HBV药及治疗方法：PEG-干扰素，新的核苷类似物，治疗性疫苗(多肽疫苗、蛋白质疫苗、DNA疫苗)、反义核酸等研制新的有效、低毒的抗HBV药及治疗方法：PEG-干扰素，新的核苷类似物，治疗性疫苗(多肽疫苗、蛋白质疫苗、DNA疫苗)、反义核酸等 • 联合治疗(Combination treatment)： - 抗病毒药+抗病毒药联合治疗 - 抗病毒药+免疫调节剂联合治疗 • 序贯治疗(Sequential treatment)

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