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稳定性冠心病的调脂治疗策略

稳定性冠心病的调脂治疗策略. COURAGE 研究 证实药物治疗在稳定性冠心病治疗中的基石地位. 1.0. 总死亡率与心梗. 0.9. HR 1.05* (0.87-1.27) P = 0.62. 0.8. 无事件 生存. 血脂目标 LDL-C:60-85mg/dl[ 辛伐他汀＋依折麦布 ］ HDL-C: 大于 40mg/dl TG: 小于 150mg/dl. 0.7. 0.6. 0.5. 0. 0. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Years. No. at risk

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  1. 稳定性冠心病的调脂治疗策略

  2. COURAGE研究证实药物治疗在稳定性冠心病治疗中的基石地位COURAGE研究证实药物治疗在稳定性冠心病治疗中的基石地位 1.0 总死亡率与心梗 0.9 HR 1.05* (0.87-1.27) P = 0.62 0.8 无事件 生存 血脂目标 LDL-C:60-85mg/dl[辛伐他汀＋依折麦布］ HDL-C:大于40mg/dl TG:小于150mg/dl 0.7 0.6 0.5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Years No. at risk Medical therapy 1138 1017 959 834 638 408 192 30 PCI 1149 1013 952 833 637 417 200 35 Medical therapy PCI + medical therapy *Unadjusted Boden WE et al. N Engl J Med. 2007;356.

  3. 辛伐他汀显著降低所 有原因的死亡率 5.4年时，辛伐他汀显著降低冠脉死亡的危险达42% 4S:揭开他汀治疗冠心病序幕 对死亡率的影响 P=0.00001 30% P=0.0003 200 累积死亡人数 150 n=189 100 n=111 50 0 安慰剂 辛伐他汀 Lancet 1994;344: 1383-89. Am J Cardiol 1995;76:64C-68C.

  4. 辛伐他汀显著降低主 要冠脉事件的危险 辛伐他汀显著降低心 肌血管重建术的危险 4S: 揭开他汀治疗冠心病序幕 对冠脉事件和心肌血管重建术的影响 37% P<0.00001 34% P<0.00001 Lancet 1994;344: 1383-89; Am J Cardiol 1995;76:64C-68C.

  5. HPS回答的主要问题:疾病史 辛伐他汀 安慰剂 危险性比值和 95%可信区间 (10,269) (10,267) 他汀更好 安慰剂更好 心梗史 999 (23.5%) 1250 (29.4%) 其他冠心病(非心梗) 460 (18.9%) 591 (24.2%) 无冠心病史 脑血管疾病 172 (18.7%) 212 (23.6%) 327 (24.7%) 420 (30.5%) 外周血管疾病 糖尿病 276 (13.8%) 367 (18.6%) 降低24% 所有患者 主要血管事件 2033 (19.8%) 2585 (25.2%) (P<0.00001) 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Lancet 2002;360:7-22.

  6. HPS回答的主要问题:伴随危险因素 基线特征 辛伐他汀 安慰剂 危险性比值和 95%可信区间 (10,269) (10,267) 他汀更好 安慰剂更好 吸烟 非常规吸烟者 406 (15.7%) 531 (20.6%) 戒烟者 1298 (20.8%) 1638 (26.3%) 吸烟者 329 (22.8%) 416 (28.4%) 治疗的高血压 是 942 (22.4%) 1195 (28.1%) 否 1091 (18.0%) 1390 (23.1%) 降低24% 所有患者 主要血管事件 2033 (19.8%) 2585 (25.2%) (P<0.00001) 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Lancet 2002;360:7-22.

  7. HPS回答的主要问题：基线血脂水平 辛伐他汀 安慰剂 危险性比值和 95%可信区间 入选时血脂水平 (10,269) (10,267) 他汀更好 安慰剂更好 LDL胆固醇(mg/dl) < 100 282 (16.4%) 358 (21.0%) ³ 100 < 130 668 (18.9%) 871 (24.7%) ³ 130 1083 (21.6%) 1356 (26.9%) 降低24% 所有患者 主要血管事件 2033 (19.8%) 2585 (25.2%) (P<0.00001) 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Lancet 2002;360:7-22.

  8. HPS回答的主要问题：年龄/性别 基线特征 辛伐他汀 安慰剂 危险性比值和 95%可信区间 (10,269) (10,267) 他汀更好 安慰剂更好 年龄 (岁) < 65 831 (16.9%) 1091 (22.1%) 65 - 69 512 (20.9%) 665 (27.2%) 70 - 74 548 (23.8%) 620 (27.7%) ³ 75 142 (23.1%) 209 (32.3%) 性别 1666 (21.6%) 2135 (27.6%) 男性 367 (14.4%) 450 (17.7%) 女性 降低24% 所有患者 主要血管事件 2033 (19.8%) 2585 (25.2%) (P<0.00001) 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Lancet 2002;360:7-22.

  9. HPS: 为未来血脂研究引领方向 2002 2002–2007 • PROVE IT • A to Z • 4D;SPARCL • ASPEN • SALTIRE, SAGE 特殊患者人群的降脂治疗 • 冠心病和外周血管病 • 糖尿病 • 合并CHD • 未合并CHD • 高血压 • 中风病史 • 低胆固醇水平 • 老年 • 女性 冠心病患者的治疗策略 • IDEAL • TNT • COURAGE • ASTEROID • METEOR • BELLES 粥样斑块的影像学研究 干预新的血脂治疗靶位 • HATS, FATS • ILLUSTRATE

  10. HPS问世后的思考：稳定性冠心病患者LDL-C治疗低限值?HPS问世后的思考：稳定性冠心病患者LDL-C治疗低限值? 辛伐他汀40 mg CHDRisk (Log Scale) 26% Reduction in CVD 辛伐他汀40 mg 22% Reduction in CVD LDL-C (mg/dL) 60 100 Lancet 2002;360:7-22.

  11. 第一阶段 治疗后LDL-C：100mg/dL，30-40%降幅 标准剂量 v.s. 安慰剂 第二阶段 治疗后LDL-C：70mg/dL，>50%降幅 大剂量 v.s. 标准剂量

  12. 高危患者LDL-C小于100mg/dl依据来源于多项流行病学研究高危患者LDL-C小于100mg/dl依据来源于多项流行病学研究 Keys A, Arvanis C, Blackburn H. Seven countries: a multivariate analysis of death and coronary heart disease. Cambridge, MA: Harvard University Press, 1980; 381. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994;308:367-72. Law MR. Lowering heart disease risk with cholesterol reduction: evidence from observational studies and clinical trials. Eur Heart J Suppl 1999;(suppl S):S3-S8. Grundy SM, Wilhelmsen L, Rose G, Campbell RWF, Assmann G. Coronary heart disease in high-risk populations: lessons from Finland. Eur Heart J 1990;11:462-71. People’s Republic of China-United States Cardiovascular and Cardiopulmonary Epidemiology Research Group. An epidemiological study of cardiovascular and cardiopulmonary disease risk factors in four populations in the People's Republic of China: baseline report from the P.R.C.-U.S.A. Collaborative Study. Circulation 1992;85:1083-96. Law MR, Thompson SG, Wald NJ. Assessing possible hazards of reducing serum cholesterol. BMJ 1994;308:373-9. Law MR, Wald NJ, Wu T, Hackshaw A, Bailey A. Systematic underestimation of association between serum cholesterol concentration and ischaemic heart disease in observational studies: data from the BUPA study. BMJ 1994;308:363-6.

  13. 稳定性冠心病他汀研究第一阶段终点证据 (活性药物 v.s. 安慰剂) Lancet 1994: 344:1383-89; Lancet 2002; 360: 7–22; N Engl J Med 1998; 339: 1349-57; N Engl J Med 1996; 335:1001-9; JAMA.2002; 287: 3215-3222

  14. CTT (Meta)对稳定性冠心病降脂治疗的启示(LDL-C降低与获益的关系) 每降低1mmol/l LDL-C, 主要冠脉事件风险降低23% 相比安慰剂，通过中等剂量他汀治疗把LDL-C降低到100mg/dL，降幅约30% 每降低1mmol/l LDL-C，主要血管事件风险降低21% Lancet 2005; 366: 1267-78

  15. CTT (Meta)对稳定性冠心病降脂治疗的启示(总死亡率) 中等剂量他汀降低LDL-C治疗，可以显著降低冠心病死亡和主要血管事件的死亡。 每降低1mmol/L LDL-C对具体原因死亡的影响 Lancet 2005; 366: 1267-78

  16. CTT (Meta)对稳定性冠心病降脂治疗的启示(安全性) 每降低1mmol/L LDL-C对癌症发生率的影响 使用中等剂量他汀降低LDL-C治疗，不会增加非血管死亡和癌症发生率。 每降低1mmol/L LDL-C对非血管死亡的影响 Lancet 2005; 366: 1267-78

  17. 中国血脂指南关于稳定性冠心病的治疗建议mg/dl(mmol/L)中国血脂指南关于稳定性冠心病的治疗建议mg/dl(mmol/L) 危险等级 TLC开始 药物治疗开始 治疗目标值 低危：(10年危险性＜5%) TC＞240(6.21) TC＞270(6.99) TC＜240(6.21) LDL-C ＞160(4.14) LDL-C ＞190(4.92) LDL-C ＜160(4.14) 中危：(10年危险性5％-10％) TC ＞200(5.2) TC ＞240（6.21） TC ＜ 200(5.2) LDL-C ＞130(3.41) LDL-C ＞160(4.14) LDL-C ＜ 130(3.41) 高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10－15％ TC ＞160(4.14) TC ＞ 160(4.14) TC ＜160(4.14) LDL-C ＞100(2.6) LDL-C ＞100(2.6) LDL-C ＜ 100(2.6) 极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病 TC ＞160(4.14) TC ＞160(4.14) TC ＜120(3.1) LDL-C ＞80(2.07) LDL-C ＞80(2.07) LDL-C ＜ 80(2.07)

  18. ATP III 修订版关于稳定性冠心病的治疗建议 危险分层 LDL-C目标值 启用 TLC 考虑药物治疗 高度危险 <100mg/dL ≥100mg/dL >100mg/dL# 冠心病或其等危症 可选:<70mg/dL (<100mg/dL: (10年危险>20%) 考虑药物选用) 中度高危 <130mg/dL ≥ 130mg/dL ≥ 130mg/dL 2+ 危险因子 可选:<100mg/dL (100-129mg/dL: (10年危险10-20%) 考虑药物选用) 中度危险 <130mg/dL ≥ 130mg/dL ≥160mg/dL 2+ 危险因子 (10年危险 <10%) 低度危险 <160mg/dL ≥160mg/dL ≥190mg/dL 0-1 risk factor (160-189mg/dL: 考虑药物选用) # 基线LDL-C<100mg/dL,药物治疗可选 Circulation 2004;110;227-239

  19. 第一阶段 治疗后LDL-C：100mg/dL，30-40%降幅 标准剂量 v.s. 安慰剂 第二阶段 治疗后LDL-C：70mg/dL，>50%降幅 大剂量 v.s. 标准剂量

  20. 基线* LDL-C (mg/dl)<100 (2.6 mmol/L)100 <130 130 (3.4mmol/L) 所有患者 25 辛伐他汀40mg 20 安慰剂 15 26% 10 %主要血管事件 5 22% 0 100 60 80 120 140 160 平均LDL-C水平(mg/dl) HPS研究冠心病高危患者可能存在更低的LDL-C目标 Simvastatin Placebo better better 30 RRR24％ P=0.0001 0.4 0.60.8 1.0 1.21.4 Risk ratio and 95% CI *LDL-C <100 mg/dl is the optimal target level set by the National Cholesterol Education Program(NCEP) ATP III. The other two LDL-C ranges were defined prior to randomization and were basedonNCEP guidelines. Adapted from MRC/BHF Heart Protection Study Final Results. Presented at the European Atherosclerosis Society. Salzburg, Austria, July 2002 (www.ctsu.ox.ac.uk); Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497.

  21. 稳定性冠心病他汀研究第二阶段终点证据 (大剂量 v.s.常规剂量) 他汀 研究 样本大小 主要终点 相对风险下降 P值 文献 阿托伐他汀/辛伐他汀 TNT (稳定性CHD) 10001 Ato 80 v.s. Ato10 CHD死亡，非致命心梗，心肺复苏，致命或非致命中风 -22% <0.001 N Engl J Med 2005;352:1425-35. IDEAL (稳定性CHD) 8888 Ato 80 v.s. Sim 20 冠脉死亡，非致命心梗，心肺复苏 -11% 0.07 JAMA. 2005;294:2437-2445

  22. 稳定性冠心病LDL-C小于70mg/dl的可行性来自TNT与IDEAL的结果稳定性冠心病LDL-C小于70mg/dl的可行性来自TNT与IDEAL的结果 Statin vs Placebo Intensive vs Usual-Dose Lipid Lowering 190 170 150 LDL-C Level at Beginning andEnd of Therapy (mg/dL) 130 110 90 70 50 4S LIPID CARE HPS TNT IDEAL Atorvastatin 80 mg Simvastatin 20 mg Pravastatin 40 mg Pravastatin 40 mg Simvastatin 40 mg Atorvastatin 80 mg 6.7% 9.3% *End points cited (not primary end points,except for IDEAL): 4S and TNT=CHD death, nonfatal MI, and cardiac resuscitation; LIPID, CARE, and HPS=CHD death and nonfatal MI. Atorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335: 1001-1009; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. JAMA. 2005;294:2437-2445

  23. TNT和IDEAL研究告诉我们什么？如何看待非血管原因死亡的增加和大剂量他汀的安全性TNT和IDEAL研究告诉我们什么？如何看待非血管原因死亡的增加和大剂量他汀的安全性 “在80mg阿托伐他汀的安全性和有效性建立之前，患者和医生需要仔细衡量心血管事件风险降低的获益与非心血管死亡风险增加的不确定性。在我们把稳定性冠心病患者的LDL-C治疗目标推进到70mg/dL前，我们需要进一步验证它的安全性。” ------Bertram Pitt “ 总死亡率没有减少是因为阿托伐他汀80mg组较少的心血管死亡获益被非血管死亡的增加抵消了，只留下250(5%)个更少的非致死心血管事件的获益。因为很多非致死不良事件不会因为微弱身体受损或不适被记录，所以详细记录所有可能的不良副作用是必须的。而TNT和IDEAL的作者没有提供充分的有关不良反应事件的信息。” ------Uffe Ravnskov BMJ 2006;332:1330–2 New England journal of medicine2005 352:1483-1484

  24. 2007 强化降脂研究(Meta)分析对于强化降脂治疗的启示 (6个随机临床研究: A to Z, PROVE-IT, TNT, IDEAL, REVERSAL, VASCULAR BASIS; 110038例患者年) 与中等剂量他汀相比, 大剂量他汀可以降低 ACS患者的总死亡率. 但对于稳定性冠心病 患者, 不能降低总死亡率. Heart Published Online 3 Feb, 2007doi:10.1136/hrt.2006.112508

  25. 2007 强化降脂研究(Meta)分析对稳定性冠心病强化降脂的肝脏安全性启示 Hear t Published Online 3 Feb, 2007doi:10.1136/hrt.2006.112508

  26. 循证证据 = 高性价比 ?大剂量他汀在稳定性冠心病中应用的性价比需要进一步验证 HPS费用效用分析证明中等剂量他汀治疗对心血管疾病或糖尿病人群有较好的性价比。 Lancet 2005; 365: 1779–85 支持大剂量他汀使用在ACS人群中有较好的性价比。但是对于稳定性冠心病缺乏明显的证据。 Circulation. 2007;115:2398-2409

  27. 强化降脂的思考 主要强化降脂研究 (基线LDL-C mg/dL) 强化组治疗后的LDL-C值(mg/dL) A-Z (112) 63 PROVE-IT (106) 62 MIRACL (124) 72 IDEAL (121) 81 TNT (98*) 77 多个强化降脂研究尽管已经把LDL-C将至60mg/dL左右，但依然有>60%的患者经历了没有降脂治疗相同的血管事件。所以未来降脂治疗不是去寻找更强的他汀和更大的剂量，而是与他汀的联合治疗，关注HDL-C，TG，颗粒大小和斑块不稳定的其他机制。 *入选LDL-C:130-250mg/dL, 阿托伐他汀10mg 8周洗脱, LDL-C<130mg/dL随机入组, 平均98mg/dL Circulation.2006;113:1382-1384.

  28. HDL抑制动脉粥样硬化斑块进展 单核细胞 HDL抑制黏附因子的表达 LDL 血管腔 内皮细胞 MCP-1 LDL 黏附分子 HDL抑制LDL的氧化 细胞因子 被修饰的 LDL 内膜 泡沫细胞 巨噬细胞 HDL 促进胆固醇逆向转运

  29. HDL-C:IDEAL研究中性结果的新发现 主要终点: 主要冠脉事件 (%) p = 0.07 12 10.4 9.3 • 主要冠脉事件发生率，阿托伐他汀组为9.3%，辛伐他汀组为10.4% 9 LDL-C: 81mg/dL LDL-C: 104mg/dL % 6 HDL-C: 45.7mg/dL HDL-C: 47.1mg/dL 主要冠脉事件：冠脉死亡，非致死性急性心梗的住院治疗或心跳复苏 3 0 阿托伐他汀 辛伐他汀 JAMA 294: 2437-45, 2005

  30. HDL-C:A-Z和PROVE-IT后20个月获益类似的原因长期(4-24个月)强化治疗获益HDL-C:A-Z和PROVE-IT后20个月获益类似的原因长期(4-24个月)强化治疗获益 A - Z PROVE -IT 两组LDL-C差异 (mg/dL) 15 (81-66) 33 (95-62) 死亡/心梗风险比* 0.75 0.88 * : p=0.40 PROVE-IT研究2组LDL-C差异大于A-Z研究，但是2个研究获益类似，可能是辛伐他汀相比阿托伐他汀, 能够更有效的升高HDL-C。 Circulation.2006;113:1406-1414

  31. FATS与HATS研究：HPS2的研究依据烟酸与他汀合用的治疗益处FATS与HATS研究：HPS2的研究依据烟酸与他汀合用的治疗益处 FATSfollow-up 4S HPS ASCOT PPP CARDS HATS FATS 0 –10 20–40%risk reduction –20 –30 RRR (%) 心血管事件 –40 –50 60–80%remainingrisk 单用他汀 –60 –70 –80 –90 联合治疗(降低LDL-C与升高HDL-C) –100 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; HPS=Heart Protection Study; ASCOT=Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (lipid-lowering arm); PPP=Pravastatin Pooling Projects (pooled data from WOSCOPS); CARDS=Collaborative Atorvastatin Diabetes Study; HATS=HDL Atherosclerosis Treatment Study; FATS=Familial Atherosclerosis Treatment Study; RRR=relative risk reduction Adapted from Chapman J. Eur Heart J. 2005;7(suppl F):F56–F62.

  32. HPS2-THRIVE:研究设计Treating HDL To Reduce Vascular Events Study MK-0524A 2g (+ 辛伐他汀 40 mg 或 依则麦布/辛伐他汀10/40 mg) 4年随访 + 2300 主要血管事件 不能耐受MK-0524A 2g的患者: 反向滴定到1g. 非盲活性药物洗脱 MK-0524A MK-0524A * 按1:1比例盲法活性药物治疗 1g 2g -12 to-16 -8 -4 周 Placebo (+ 辛伐他汀 40 mg 或 依则麦布/辛伐他汀 10/40 mg) 随机化入组 3个月随访 6个月随访 入选患者: 冠心病, 冠心病高危患者(糖尿病,中风, 高血压, 外周血管疾病), 低胆固醇高危患者, 老年高危患者, 女性高危患者. —与HPS研究完全一致 依则麦布/辛伐他汀 10/40 mg if non-HDL >2.5 mmol/L (97 mg/dL) *患者在入组前的12-16周, 服用辛伐他汀40mg或依则麦布/辛伐他汀 10/40mg. 研究假说： MK0524A1-2g升高HDL-C达20％，进一步减少HPS主要研究患者群主要血管事件20％ Data on file MSD

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