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第一讲

第一讲. 药物合成技术 －－酰化技术 (4-1). 制药工程教研室 蒋翠岚. 概述 N- 酰化 羧酸酰化剂 羧酸酯酰化剂. 工作任务. 围绕典型产品的生成过程 , 完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂生产酰胺类产品 . 学习目标. l 掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其在 N- 酰化中的应用； l 掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法。 l 掌握生产中操作及注意事项. 第四章 酰化技术. 第一节 概述 一、酰化技术 酰化反应： 有机物分子中与氧、氮、碳、硫　等原子相连 　　　　　　　的氢被酰基取代的反应。

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  1. 第一讲

  2. 药物合成技术－－酰化技术(4-1) 制药工程教研室 蒋翠岚

  3. 概述 • N-酰化 • 羧酸酰化剂 • 羧酸酯酰化剂

  4. 工作任务 • 围绕典型产品的生成过程, • 完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂生产酰胺类产品.

  5. 学习目标 l掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其在N-酰化中的应用； l掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法。 l掌握生产中操作及注意事项

  6. 第四章 酰化技术 第一节 概述 一、酰化技术 • 酰化反应：有机物分子中与氧、氮、碳、硫　等原子相连 　　　　　　　的氢被酰基取代的反应。 • 酰基：从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基 　　　　　后所剩余的基团。 • 反应通式 　　　 式中RCOZ为酰化剂，Z代表X，OCOR，OH，ORˊ,NHR″等；SH为被酰化物，S代表RˊO 、R″NH、Ar等。

  7. 概述 二、常用酰化剂及其活性 • 常用酰化剂：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等 • 酰化剂的活性规律： 　　　　当酰化剂（RCOZ）中R基相同时，其酰化能力随Z—　的离去能力增大而增加（即酰化剂的酰化能力随离去基团的稳定性增加而增大） • 常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序一般为： 酰氯 >酸酐 >羧酸酯 >羧酸 >酰胺

  8. 概述 三、酰化技术在化学制药中的应用 • 永久性酰化　制备含有某些官能团的药物 • 保护性酰化(在“基团保护”中讲） 　 通过酰化反应可以形成酯、酰胺等，这些基团常常是一些药物的必要的官能团。 如解热镇痛药贝诺酯、镇痛药盐酸哌替啶、麻醉药盐酸普鲁卡因、β－内酰胺类抗生素等。 如在氯霉素生产过程中用乙酰化保护胺基等。

  9. 第二节N－酰化 • 制备酰胺类化合物 • 被酰化物为胺类 • 反应过程 • 被酰化胺类的活性与其亲核性及空间位阻均有关 • 活性规律 • 伯胺>仲胺 • 位阻小的胺>位阻大的胺 • 脂肪胺>芳香胺

  10. N－酰化常用酰化剂 • 羧酸酰化剂 • 　 羧酸酯酰化剂 • 　 酸酐酰化剂 • 　 酰氯酰化剂

  11. 一、羧酸酰化剂 1.反应过程 2.适用对象活性较强的胺类 3.反应条件 • 酸过量 • 脱水 • 催化剂

  12. 脱水方法 • 高温熔融脱水酰化法适用于稳定铵盐的脱水 　　例如苯甲酸和苯胺加热到225℃进行脱水，可制得N-苯甲酰苯胺。 • 反应精馏脱水法主要用于乙酸与芳胺的N-酰化 　　例如，将乙酸和苯胺加热至沸腾，用蒸馏法先蒸出含水乙酸，然后减压蒸出多余的乙酸，即可得N-乙酰苯胺。 • 溶剂共沸脱水法 主要用于甲酸（沸点100.8℃）与 　　　　　　　　　芳胺的N-酰化反应 以上方法大多在较高温度下进行，不适合热敏性酸或胺

  13. 催化剂 • 强酸作催化剂适用于活性较强的胺类的酰化 • 缩合剂作催化剂　适用于活性弱的胺类、热敏性的酸 • 或胺类 • 常用的此类缩合剂有 • DCC（Dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺） • DIC（Diisopropyl Carbodiimide,二异丙基碳二亚胺）等。

  14. 二、羧酸酯酰化剂 反应过程

  15. 二、羧酸酯酰化剂 1．反应物活性 • 对于羧酸酯（RCOORˊ） • 电性　有吸电子取代基则活性高，易酰化。 • 位阻　若酰基中R空间位阻大，则活性小 • 离去基团的稳定性　离去基团越稳定，则活性越高 • 对于胺类 • 胺的碱性碱性越强，活性越高 • 空间位阻　空间位阻越小，活性越高 但羧酸二酯与二胺类化合物，如果反应后能得到稳定的六元环，则反应易发生。

  16. 生成稳定的六元环实例 • 哌拉西林等青霉素药物中间体乙基-2，3-哌嗪二酮（6） • 催眠药苯巴比妥（Phenobarbital,7）等的合成

  17. 羧酸酯酰化剂 2．催化剂 • 强碱作催化剂由于酯的活性较弱，因此在反应中常用碱作为催化剂脱掉质子，以增加胺的亲核性。 　　常用的碱性催化剂有醇钠或更强的碱，如NaNH2、n-BuLi、LiAlH4、NaH、Na等 • 反应物胺作催化剂过量的反应物胺也可起催化作用。 • 催化剂的选择与反应物的活性有关　反应物活性越高，则可选用较弱的碱催化；反之，则需用较强的碱催化。 在此类酰化反应中还可加入BBr3来提高酰化的收率

  18. 羧酸酯酰化剂 3．活性酯 制备活性酯时主要考虑增加酯分子中离去基团的稳定性，以促使其离去

  19. 羧酸酯酰化剂 4.生产实例 头孢噻肟酸的合成过程

  20. 头孢噻肟酸的制备操作过程 • 将７—ACA 、水、丙酮加入反应体系中 • 降温 • 加入三乙胺、活性酯，反应 • 检测终点 • 至终点，加酸，有头孢噻肟酸沉淀生成 • 过滤，得头孢噻肟酸粗品

  21. 头孢噻肟酸制备流程框图 三乙胺 活性酯 7－ACA 水 降温 酯化 终点检测 丙酮 过滤 结晶 产品（头孢噻肟酸） 乙酸 注： TLC检测终点

  22. 头孢噻肟酸制备操作注意事项 • 水和丙酮的配比 • 三乙胺用量及滴加速度 • 活性酯质量 • 终点检测 • 有机酸的种类及用量 • 温度控制

  23. 本次课小结 • 酰化技术概述 • 概念（酰化反应、酰基） • 酰化技术在药物合成中的应用 • N-酰化（实例、反应条件、影响因素） • 羧酸酰化剂 • 羧酸酯酰化剂

  24. 第二讲

  25. N-酰化 • 酸酐酰化剂 • 酰氯酰化剂

  26. 工作任务 围绕典型药品生产过程, 以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品.

  27. 学习目标 • l掌握酸酐酰化剂、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其在N-酰化中的应用； • l掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法。 • l掌握主要产品生产中操作及注意事项

  28. 三、酸酐酰化剂 1.反应过程 2.反应条件与催化剂 酸酐用量 一般略高于理论量的5~10%（不可逆），最常用的 酸酐是乙酸酐，通常在20~90℃可顺利进行反应（活性高） 溶剂 • 不另加溶剂 被酰化的胺和酰化产物熔点不太高时 • 非水惰性有机溶剂 被酰化的胺和酰化产物熔点较高时 • 水 若被酰化的胺和酰化产物易溶于水（乙酰化的速度比乙 • 酸酐的水解速度快的多）

  29. 酸酐酰化剂 3.应用 脂肪族酸酐主要用于较难酰化的胺类（酸酐酰化能力强） 环状的酸酐为酰化剂时，在低温下常生成单酰化物，高温则可得双酰化物，从而制得二酰亚胺类化合物。

  30. 酸酐酰化剂 4. 混合酸酐 特点 反应活性更强 应用范围更广 位阻大或离去基团离去能力强 制备　混合酸酐由某些位阻大的羧酸与一些试剂作用制得 酰化机理

  31. 酸酐酰化剂 5.生产实例 （１）头孢拉定的生产 　　头孢拉定是以双氢苯甘氨酸(DHPC）为原料，成盐后经两次缩合制成混酐，再与7-ADCA进行酰化反应，而后经水解、中和、结晶和精制等过程制得的。

  32. 乙酰乙酸甲酯 特戊酰氯 二氯甲烷 DHPC 甲醇钠 成盐 缩合1 缩合2 甲醇 产品（头孢拉定） 酰化 水解 7－ADACA 注：缩合2所得产物为混酐 头孢拉定制备流程框图

  33. （２）对硝基―α―乙酰氨基苯乙酮（氯霉素中间体）的制备（２）对硝基―α―乙酰氨基苯乙酮（氯霉素中间体）的制备 反应过程

  34. 生产操作过程 • 向乙酰化反应罐中加入母液 • 冷至0～3℃，加入上步水解物，开动搅拌 • 将结晶打成浆状，加入乙酸酐 • 搅拌均匀后，先慢后快地加入乙酸钠溶液 • 于18～20℃反应1h • 测定反应终点 • 终点到达后，冷却析晶 • 过滤 • 洗涤 • 先用常水洗涤，再以1%～1.5%的碳酸氢钠溶液洗结晶液至PH7，甩干称重交缩合岗位 • 滤液回收乙酸钠。

  35. 终点测定 取少量反应液，过滤，往滤液中加入碳酸氢钠溶液中和至碱性，在40℃左右加热后放置15min，滤液澄清不显红色示终点到达，若滤液显红色或混浊，应适当补加乙酸酐和乙酸钠溶液，继续反应。

  36. 反应条件及影响因素 • PH值 • 加料次序 • 乙酸钠的速度

  37. 四、酰氯酰化剂 • 酰氯性质活泼，很容易与胺反应生成酰胺 • （反应不可逆） • 反应过程

  38. 1．反应条件 • 加入碱性试剂以中和生成的氯化氢 • （防止氯化氢与胺反应成铵盐） • 中和生成的氯化氢可采用三种形式 • 使用过量的胺反应 • 加入有机碱（同时起到催化作用） • 加入无机碱 • 反应采用的溶剂常常根据所用的酰化试剂而定

  39. 对于高级的脂肪酰氯 • 高级脂肪酰氯亲水性差，而且容易分解 • 应在无水有机溶剂如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷以及吡啶等中进行。 • 吡啶既可做溶剂，又可中和氯化氢，还能促进反应，但由于其毒性大，在工业上应尽量避免使用。

  40. 对于乙酰氯等低级的脂肪酰氯 • 反应速度快 • 反应可以在水中进行 • 水作溶剂，减少酰氯水解的措施 • 在滴加酰氯的同时，不断滴加氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或固体碳酸钠，始终控制反应体系的pH值在7～8左右

  41. 对于芳酰氯 • 芳酰氯的活性比低级的脂肪酰氯稍差 • 反应温度需要高一些 • 芳酰氯一般不易水解 • 可以在强碱性水介质中进行反应

  42. 酰氯酰化剂 2.应用 活性低的氨基的酰化 位阻大的胺以及热敏性物质的酰化

  43. 酰氯酰化剂 3.生产实例（头孢哌酮的制备） 反应过程

  44. 头孢哌酮钠制备操作过程 • 配制羟基－EPCP 的 DMA液1，冷却 • 配制7－ATCA的DMA溶液2 • 向溶液1中加入溶液2 • 反应得头孢哌酮酸 • 成盐 • 结晶得头孢哌酮钠

  45. 头孢哌酮钠制备流程框图 7－ATCA的DMA溶液 羟基－FPCP 降温 酰化 DMA 结晶 成盐 产品（头孢哌酮钠） 　盐酸 　碳酸氢钠

  46. 生产操作控制方案 进料流量控制方案

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